韓 銀，何風霞，王 焱

肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma, HAC)是發(fā)生于肝外的具有肝樣分化的腺癌，常伴血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)升高，在胃、膽囊、結腸、肺、胰腺、小腸、輸卵管、子宮等多部位均可發(fā)生[1]，其中胃是HAC最好發(fā)的部位，雖然其在胃癌中占比較低(0.3%～2%)，但易發(fā)生淋巴結和肝臟轉移[2]，與普通型胃癌相比其預后更差。因此，充分認識胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the stomach, HAS)的臨床病理學特征、組織學形態(tài)及免疫表型和分子學特點等，對病理外檢工作尤為重要，亦能為臨床預后提供參考。

1 臨床病理學特征

HAS好發(fā)于老年男性，平均年齡約63.5歲，胃竇和幽門為好發(fā)部位，多數(shù)患者有血清AFP升高，少數(shù)可正常。臨床表現(xiàn)常見為貧血、上腹痛和全身乏力等癥狀，計算機斷層掃描常表現(xiàn)為偏心性胃壁增厚，并表現(xiàn)為顯著的肝和淋巴結轉移趨勢，在原發(fā)性胃腫瘤或轉移性肝腫瘤周圍可見靜脈浸潤趨勢[2]。目前確診為HAS的患者大多為晚期手術切除者，少數(shù)為早期患者[3]。HAS侵襲性強，脈管侵犯多見，即使是早期患者亦可出現(xiàn)肝和(或)淋巴結轉移，預后較差，可能與其產生AFP、α-1抗胰蛋白酶(α-1-antitrypsin, AAT)和α-1抗胰糜蛋白酶(α-1-antichymotrysin, ACT)有關[4]。無論肝臟轉移與否，AFP陽性胃癌患者均比AFP陰性胃癌患者預后差，血清AFP水平是胃癌的獨立預后因子[5]。

HAS是產AFP胃癌(AFP-producing gastric carcinoma, AFPGC)最主要的組織學類型，亦有其他類型可表現(xiàn)為肝樣分化。目前，HAS及相關的病理類型：(1)肝樣型(即HAS)，腫瘤細胞形態(tài)與肝細胞相似，由立方或多邊形細胞組成，嗜酸性或透明，胞質豐富并可見糖原顆粒和透明小球，呈小梁狀排列或呈實性巢狀，有狹窄的纖維間質分隔、血管和血竇豐富，常見脈管內瘤栓。(2)腸母細胞分化型(gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation, GAED)，以腺樣、乳頭樣結構為特征，伴顯著的核周和胞質空泡。上述兩種類型的診斷主要依靠形態(tài)學，但仍需有至少一項免疫組化指標的支持。(3)其他：缺乏肝細胞或腸母細胞分化的形態(tài)學特點，腫瘤表現(xiàn)為普通腺癌的特征，通常中～低分化，患者可有或無血清AFP升高，免疫組化提示有肝樣分化。

在病理外檢工作中，實性低分化腺癌、神經內分泌癌、胃壁細胞癌均需與HAS進行鑒別，劉丹丹等[6]報道有少量HAC可與神經內分泌癌共存。當觀察到透亮細胞且以腺樣、乳頭樣結構生長時，應考慮GAED的可能。

2 免疫表型

AFP是最早研究的關于HAS和AFPGC的標記，大多數(shù)HAS中AFP陽性。隨后肝細胞標志物(HepPar-1和Arginase-1)、癌胚蛋白(Glypican-3)、干細胞調節(jié)蛋白(SALL4)和其他標志物(PLUNC、LIN28和Claudin6)也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在HAS中呈陽性[7-11]。HepPar-1在腸化的胃上皮及部分普通型胃癌中也呈陽性，其特異性相對較差。Arginase-1在HAS中具有較高的特異性，但敏感性較差，且在腸母細胞分化型和有肝樣分化的普通型腺癌中呈陰性[12]。Glypican-3和SALL4在HAS及其相關的腸母細胞分化型、普通型中具有較高的特異性和敏感性[7-8]。聯(lián)合幾種標志物檢測可提高HAS的檢出率。以肝臟腫塊為首發(fā)臨床表現(xiàn)的病例，可利用CK7、CK19、SALL4、CDX2、PLUNC、LIN28鑒別原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和轉移性HAS，前者標志物常呈陰性。另外，在HAS中呈陰性而在HCC中高度特異性的標志物，如肝細胞特異性轉運蛋白膽鹽輸出泵(bile salt export pump, BSEP)、多藥耐藥蛋白3(multidrug-resistance protein 3, MDR3)和甜菜堿同型半胱氨酸S-甲基轉移酶(betaine-homocysteine S-methyltransferase, BHMT)可資鑒別[13-14]。有研究表明SWI/SNF相關基質關聯(lián)肌動蛋白依賴性調節(jié)因子亞家族B 1(Switch/sucrose non-fermentable (SWI/SNF)-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1, SMARCB1/INI1)在鑒別HCC(多為陰性)和HAS中也具有診斷價值[15]。文獻報道HAS中SALL4與淋巴結轉移呈正相關，與遠處轉移呈負相關，HepPar-1和PLUNC分別與肝轉移、淋巴結轉移呈正相關。因此，聯(lián)合檢測PLUNC、HepPar-1和SALL4對HAS的預后具有重要的指導意義[16]。

3 分子學特點

癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)根據(jù)基因表達譜、全基因組拷貝數(shù)芯片技術和靶向基因測序技術，將胃癌分為4種亞型：EB病毒(epstein barr virus, EBV)陽性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite instability, MSI)、基因組穩(wěn)定型(genomically stable, GS)和染色體不穩(wěn)定型。目前，利用EBV編碼的小RNA(EBER)原位雜交，錯配修復(mismatch repair, MMR)蛋白免疫組化聯(lián)合檢測p53、E-cadherin、HER-2狀態(tài)以及組織學形態(tài)觀察可進行分子分型。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)HAS中多有p53突變[17]、HER-2過表達[18]，且常合并存在管狀/乳頭狀腺癌，因此多數(shù)學者認為HAS是染色體不穩(wěn)定型，最近有日本學者分析52例HAC的分子亞型替代標志物、細胞周期生物學標志物以及基因突變，發(fā)現(xiàn)有少量MSI型的HAS[19]。HER-2在HAS中的過表達提示Trastuzumab可能對其治療有效，有研究表明HER-2陽性的Lauren腸型胃癌患者進展為HAS的風險高于HER-2陰性者[18]。文獻報道[20-22]在乳腺癌中HER-2與干細胞調節(jié)蛋白(Nanog、Oct3/4和Sox2)有相關性，提示在HAS中HER-2可能是SALL4等的上游調節(jié)因子。Kodama等[23]通過基因測序發(fā)現(xiàn)HAS中頻繁出現(xiàn)20q11.21-13.12處的拷貝數(shù)增加(copy number gains, CNG)，近50%的HAS在20q11.21-13.12處有至少一個帶有CNG的基因，認為CNG可能與HAS的不良生物學行為有關。另外，有文獻報道[21]miR-122-5p可作為AFPGC特異性的microRNA，且與AFPGC的肝轉移相關。

4 組織學起源和發(fā)病機制

1970年Bourreille等[22]首次報道1例伴血清AFP增高和肝轉移的胃腺癌。有文獻報道不伴肝轉移的胃癌也有血清AFP升高現(xiàn)象，并認為AFP升高型胃癌具有兩種組織學類型：髓樣型和分化良好的乳頭狀或管狀型，其中髓樣型組織形態(tài)與HCC相似[23]。Nagai等[24]發(fā)現(xiàn)具有肝樣分化特點的胃癌中血清AFP可不升高，且46%的HAS病例中AFP呈陰性。因此，HAS的診斷應根據(jù)特殊的組織學特征，而非血清AFP的產生，隨后文獻報道也進一步證實了該觀點。

HAS的組織學起源以及發(fā)病機制經過長時間的研究取得了一定的進展。1990年，Ishikura等[25]首次提出HAS的概念，認為HAC是非生殖細胞來源產AFP的內胚層腫瘤的組織學亞型。Kishimoto等[26]關于胃癌中肝樣分化的來源提出兩點假設：(1)腺癌在腫瘤進展過程中獲得肝細胞表型；(2)雙潛能細胞在癌變過程中可以同時分化成腺上皮型和肝細胞型。Ushiku等[11]發(fā)現(xiàn)AFPGC的胚胎干細胞標志物表達上調，結合其獨特的形態(tài)結構認為AFPGC可能是前腸內胚層干細胞向原始細胞逆行分化的結果，這些細胞既可分化為原始腸上皮細胞，也可分化為肝細胞譜系細胞。Akiyama等[27]發(fā)現(xiàn)共存的管狀/乳頭狀腺癌與HAS的黏蛋白分型均為腸型[CD10和(或)CDX2陽性]，基因檢測顯示兩者X染色體失活模式相同且均有TP53雜合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)，提示HAS是腸型胃腺癌向肝樣分化進一步轉化的結果。隨后有多項研究顯示，HAS表達腸型標記，其中Kumashiro等[28]觀察CDX2在普通型腺癌成分中有表達，而在一部分肝樣分化的成分中表達缺失，表明HAS可能與CDX2表達水平降低有關。Kinjo等[29]報道36例AFPGC，發(fā)現(xiàn)黏膜內病變多為普通型腺癌或腸母細胞分化型，肝樣型僅出現(xiàn)在深部浸潤區(qū)，該現(xiàn)象表明腸型腺癌在向深部侵襲和增殖的過程中，發(fā)生一些基因學事件獲得產AFP的能力，并出現(xiàn)了形態(tài)學改變(肝樣)。此外，Yano等[30]報道HAS的白蛋白mRNA豐度與HCC、正常肝組織相當，其表達量是非HAC和正常胃組織中的數(shù)百倍，表明HAS與白蛋白mRNA表達之間有相關性。

5 結語

AFPGC和HAS是高度侵襲性的胃惡性腫瘤，進展迅速，早期轉移多見，臨床癥狀不典型，以肝臟腫塊為首發(fā)臨床表現(xiàn)的病例也為臨床診斷帶來挑戰(zhàn)。隨著近年對HAS研究的不斷深入，該類腫瘤的檢出率也在不斷增加。目前國內消化道早癌的內鏡下黏膜剝離技術和病理研究迅速發(fā)展，早期病例的診斷率可能有所提高，熟悉HAS及其相關病理類型腫瘤的鏡下形態(tài)和免疫表型對病理工作者十分重要。由于HAC的獨特性和罕見性，轉移性病例的治療方法仍有待確定。目前，靶向治療HAC的療效尚不清楚，HAC的分子發(fā)病機制以及化療也有待進一步分析，以確定最佳的藥物治療方案。