羅 敏,劉洋貝 綜述，劉立岷 審校

骨質(zhì)疏松癥與骨密度(bone mineral density，BMD)降低、骨量減少和骨脆性增加密切相關(guān)。骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture，OPF)又稱(chēng)脆性骨折。2010 年，27 個(gè)歐洲國(guó)家每年僅用于治療OPF的費(fèi)用就高達(dá)370 億歐元[1]。隨著人口老齡化的加劇，OPF造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步增加[2]。本文對(duì)OPF的流行病學(xué)及診治、影像學(xué)檢測(cè)方式和骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OPF的流行病學(xué)及診治

1.1 流行病學(xué)OPF常見(jiàn)的骨折部位有脊柱、前臂和髖部。2010 年，歐洲有2 200 萬(wàn)女性和550 萬(wàn)男性患有骨質(zhì)疏松癥，占所有非傳染性疾病的2%；據(jù)統(tǒng)計(jì)，該人群新增OPF約350 萬(wàn)例，包括61 萬(wàn)例髖部骨折、52 萬(wàn)例脊柱骨折、56 萬(wàn)例前臂骨折和180 萬(wàn)例其它如骨盆、肋骨、肱骨、脛骨等骨折[1]。在美國(guó)，每2 名婦女中就有1 名在絕經(jīng)后出現(xiàn)OPF[3]。由于老年人口數(shù)量快速增長(zhǎng)，年齡特異性脊柱、前臂和髖部骨折的發(fā)生率正在增加[1,4]。OPF的并發(fā)癥多，病死率高，髖部骨折第1 年內(nèi)的病死率高達(dá)20%[5]。

1.2 骨質(zhì)疏松癥的診斷及骨折風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別雙能X線(xiàn)吸收測(cè)定法(DXA)以股骨頸為檢測(cè)位點(diǎn)，提供了一種統(tǒng)一的、可廣泛使用的計(jì)算BMD T值的方法[6]。1994年WHO根據(jù)BMD T值≤-2.5 SD制定了骨質(zhì)疏松癥的實(shí)用性定義，該評(píng)分已成為骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然BMD是一個(gè)很好的特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但單用BMD預(yù)測(cè)骨折的敏感性小于50%，-2.5 SD4 cm(以識(shí)別亞臨床脊柱骨折)來(lái)識(shí)別骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。

1.3 骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)療干預(yù)及治療差距干預(yù)措施主要有鈣劑和維生素D補(bǔ)充、激素補(bǔ)充和雙膦酸鹽類(lèi)等藥物治療[8]。骨質(zhì)疏松癥治療的一個(gè)主要問(wèn)題是接受治療患者少[1]。骨折高危人群的數(shù)量與接受骨折預(yù)防干預(yù)的人群數(shù)量之間的差異被稱(chēng)為骨質(zhì)疏松癥治療差距[9]。在OPF患者中，<20%患者接受了二級(jí)預(yù)防性治療，而老年女性和長(zhǎng)期需要護(hù)理的患者其比例甚至更低。有效識(shí)別OPF高危人群不僅取決于骨質(zhì)疏松癥的定義，更依賴(lài)于對(duì)評(píng)估骨參數(shù)成像方式的理解與骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的發(fā)展。

2 影像學(xué)檢測(cè)方式

2.1 DXA掃描方式1981年，Peppler et al首次描述了DXA，該方法使用2種不同的能量源(在40 keV左右和>70 keV時(shí))來(lái)區(qū)分軟組織和骨骼[10]。DXA是一種二維掃描測(cè)量，測(cè)量的是面積BMD，通過(guò)這種方法可以定量測(cè)量骨面積(cm2)、骨礦物質(zhì)含量(g)和區(qū)域BMD(g/cm2)。Ranchet et al 于2001年提出了一個(gè)兒童和青少年模型，該模型主要研究3 個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域:有機(jī)骨BMD、室間BMD和總BMD，以增強(qiáng)對(duì)BMD測(cè)量方法的理解和解釋。DXA具有高分辨率、高精確度和較短的掃描時(shí)間，并具有輻射負(fù)荷較低、與骨折風(fēng)險(xiǎn)臨床結(jié)果相關(guān)等優(yōu)勢(shì)，已成為測(cè)量BMD的金標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。此外，DXA也是一種評(píng)估肌萎縮可行的肌肉質(zhì)量測(cè)量方法[12]。更為重要的是，DXA可與臨床風(fēng)險(xiǎn)工具如骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(FRAX)聯(lián)合使用，以便更準(zhǔn)確地識(shí)別骨折的風(fēng)險(xiǎn)。雖然DXA提供了總BMD的綜合測(cè)量，即骨膜內(nèi)物質(zhì)的整體密度，但不足之處是DXA不提供室間BMD的測(cè)量，因?yàn)樗且环N二維方法，無(wú)法計(jì)算骨骼的深度，這限制了其測(cè)量密度(每體積的質(zhì)量)的能力。近年來(lái)，DXA掃描技術(shù)不斷發(fā)展，包括使用胸腰段脊柱側(cè)視圖進(jìn)行椎體骨折評(píng)估[13],利用髖部橫截面確定骨強(qiáng)度的髖部結(jié)構(gòu)分析,以及骨小梁評(píng)分等來(lái)彌補(bǔ)DXA相關(guān)的不足之處。骨小梁評(píng)分是一種分析工具，它通過(guò)對(duì)DXA導(dǎo)出的灰階紋理指數(shù)進(jìn)行分析，提供間接的骨小梁結(jié)構(gòu)指標(biāo)，以骨微結(jié)構(gòu)替代包括骨定量測(cè)量、區(qū)域BMD在內(nèi)的骨結(jié)構(gòu)信息[14]。較高的骨小梁評(píng)分與抗骨折能力一致，較低的骨小梁評(píng)分與骨的脆弱性一致[15]。骨小梁評(píng)分存在年齡相關(guān)性變化，中年(30～45 歲)相對(duì)穩(wěn)定，45 歲以后隨年齡的增長(zhǎng)評(píng)分逐漸降低[16]。Mccloskey et al[17]在評(píng)估臨床危險(xiǎn)因素、骨小梁評(píng)分和區(qū)域BMD之間關(guān)于骨折預(yù)測(cè)的三角關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，骨小梁評(píng)分在一定程度上可獨(dú)立預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松和髖部骨折，并認(rèn)為該評(píng)分在臨床實(shí)踐中具有一定的實(shí)用性，通過(guò)分析可知，骨小梁評(píng)分>1.31分為骨折的低風(fēng)險(xiǎn)，骨小梁評(píng)分1.23～1.31分為骨折的中風(fēng)險(xiǎn)，骨小梁評(píng)分<1.23分為骨折的高風(fēng)險(xiǎn)。骨小梁評(píng)分具有可以應(yīng)用于DXA、射線(xiàn)照片、CT和定量CT(QCT)以及任何骨骼部位的優(yōu)點(diǎn)。盡管腰椎的DXA是最常見(jiàn)的方式，但區(qū)域BMD的一個(gè)潛在缺點(diǎn)是由退行性疾病引起的假象可致BMD水平錯(cuò)誤升高，然而骨小梁評(píng)分不受退變或骨贅的影響[18]。此外，骨小梁評(píng)分還可作為DXA的在線(xiàn)修改器，以修正其潛在的臨床和技術(shù)問(wèn)題，包括圖像分辨率產(chǎn)生的偽影、噪聲、軟組織和脂肪組織[19]。

2.2 非DXA掃描方式盡管DXA是目前預(yù)測(cè)OPF高?；颊叩慕饦?biāo)準(zhǔn)，但仍存在一些問(wèn)題和局限性。研究發(fā)現(xiàn)，骨微結(jié)構(gòu)的因素是獨(dú)立于BMD之外的偶發(fā)骨折的預(yù)測(cè)因素[20]。非DXA掃描技術(shù)已經(jīng)發(fā)展并被應(yīng)用，其可以提供骨結(jié)構(gòu)、形態(tài)測(cè)量和生物力學(xué)的其它測(cè)量方法，包括中央QCT、外周QCT和高分辨率外周骨定量CT(HR-pQCT)。① 中央QCT:是一種使用多個(gè)二維層面的模式，模式的中心描述區(qū)域是腰椎(尤其是L1～3椎體)、股骨近端和外周部位，并且中央QCT也提供了肌肉質(zhì)量的測(cè)量方法[21]。與DXA相比，中央QCT是對(duì)平均體積BMD(mg/cm3)的測(cè)量，這種測(cè)量方法提高了BMD測(cè)量的敏感度和準(zhǔn)確度，并且可以評(píng)估骨間隔BMD、骨幾何結(jié)構(gòu)和骨強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)量[22]，但其缺點(diǎn)是增加了電離輻射的負(fù)荷，且由于大多數(shù)掃描儀是單能源設(shè)備，會(huì)導(dǎo)致骨髓脂肪變化的潛在問(wèn)題發(fā)生[23]。② 外周QCT:取橈骨和脛骨的二維層面(1～2 mm厚)，與中央QCT相比，其輻射負(fù)荷很低，可以在骨的多個(gè)部位進(jìn)行。這一模式不僅提供了有關(guān)體積BMD、骨間隔BMD、骨幾何和骨強(qiáng)度的有價(jià)值的數(shù)據(jù)，還提供了包括橫截面積和肌肉密度在內(nèi)的肌肉測(cè)量數(shù)據(jù)。③ HR-pQCT:目前最新發(fā)展的QCT掃描方式，它可以將多個(gè)二維層面(最常見(jiàn)的是橈骨或脛骨)重建為三維虛擬骨活檢，其提供的增強(qiáng)空間的分辨率超過(guò)了標(biāo)準(zhǔn)中央QCT、外周QCT或MRI提供的分辨率[22]，且HR-pQCT具有低輻射劑量(<3 μSv)?；趯?duì)組織的半自動(dòng)輪廓和分割，該方法通過(guò)有限元分析提供了密度、形態(tài)、微結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)(包括硬度和彈性模量)測(cè)量的數(shù)據(jù)[24]。骨微結(jié)構(gòu)聯(lián)合會(huì)最近的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在一項(xiàng)BMD調(diào)整后的4.5 年隨訪(fǎng)中，HR-pQCT測(cè)量結(jié)果(尤其是外周骨破壞負(fù)荷，這是導(dǎo)致骨破壞所需外力的預(yù)測(cè))與骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[20]。盡管上述非DXA掃描方式提供了有價(jià)值的數(shù)據(jù)來(lái)推動(dòng)BMD測(cè)量的研究，但由于缺乏常規(guī)的可行性，目前用于臨床實(shí)踐較少。孫長(zhǎng)貴 等[25]對(duì)84 例老年男性患者行腰椎 QCT BMD測(cè)定和腰椎正位及髖部DXA BMD 測(cè)量，雖腰椎QCT和DXA 均可檢測(cè)BMD,但腰椎QCT測(cè)定BMD的敏感性較腰椎正位及髖部DXA測(cè)量更好,更能準(zhǔn)確反映出骨質(zhì)代謝的變化，QCT檢測(cè)出骨質(zhì)疏松癥的效果更好,可及時(shí)干預(yù)使患者得到更有效的治療。

3 骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具

在臨床實(shí)踐中，影像學(xué)檢查(尤其是DXA)并不是單獨(dú)使用，而是與骨折的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素一起使用[7]。這些風(fēng)險(xiǎn)因素可以單獨(dú)評(píng)估，也可以納入評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具中。WHO對(duì)骨質(zhì)疏松癥的定義被用來(lái)作為治療的臨界值，但許多骨折患者的BMD T值接近0 ，這一觀察結(jié)果促使了骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的發(fā)展，包括FRAX、QFracture和Garvan。

3.1 FRAX于2008年被發(fā)布，是目前應(yīng)用最廣泛的骨折預(yù)測(cè)工具。FRAX開(kāi)發(fā)的原則是該工具的算法以及包含的任何臨床參數(shù)都應(yīng)與骨折直接相關(guān)，以方便臨床應(yīng)用，且部分獨(dú)立于BMD，并通過(guò)藥物治療可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。FRAX工具中的臨床參數(shù)包括年齡、性別、體重、身高、骨折史、父母髖部骨折情況、吸煙狀況、飲酒狀況、糖皮質(zhì)激素使用、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的存在、骨質(zhì)疏松癥的繼發(fā)原因和BMD等。FRAX通過(guò)對(duì)臨床危險(xiǎn)因素和股骨頸BMD等參數(shù)的計(jì)算，以預(yù)測(cè)患者未來(lái)10年主要OPF和髖部骨折的概率。眾所周知，全球各地的骨折發(fā)生率不同[26]，F(xiàn)RAX可根據(jù)全球區(qū)域進(jìn)行調(diào)整并應(yīng)用。FRAX的局限性包括未定量糖皮質(zhì)激素的使用，以及腰椎BMD、骨小梁評(píng)分、髖軸長(zhǎng)度和跌倒史的遺漏。同時(shí)存在部分未能納入研究的危險(xiǎn)因素，個(gè)別危險(xiǎn)因素之間的量效關(guān)系無(wú)法得到考量，非椎體、非髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)因素沒(méi)有涉及等[27]。現(xiàn)在已經(jīng)通過(guò)附加算法或國(guó)際指南對(duì)這些因素進(jìn)行補(bǔ)充[28]。同時(shí)，已經(jīng)采用不同的方法來(lái)規(guī)避該工具的局限性，包括加入骨小梁評(píng)分、勾選類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎按鈕(在FRAX網(wǎng)站上)、輸入年齡時(shí)每增加10歲將股骨頸BMD T值降低0.5 SD(例如，T值由-1.75 SD變?yōu)?2.25 SD)[29]。FRAX能夠結(jié)合多個(gè)危險(xiǎn)因素全面客觀地評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn),極具實(shí)用價(jià)值。梁俊剛 等[30]通過(guò)對(duì)北京地區(qū)9 726例中老年人群的相關(guān)資料分析，將腰椎BMD及髖部BMD代入FRAX后能較好地預(yù)測(cè)10年內(nèi)髖部骨折及主要OPF的概率，為及早防治骨質(zhì)疏松、降低OPF風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生提供了有力保障。

3.2 QFracture評(píng)估工具于2009年被發(fā)布，主要適用于英國(guó)人群，盡管它僅針對(duì)髖部骨折進(jìn)行校準(zhǔn)，但亦提供了髖部、前臂、脊柱和肩部骨折的預(yù)估發(fā)生率。該工具不包括BMD，因此應(yīng)用同樣存在限制。QFracture工具中當(dāng)前包含的臨床參數(shù)有：年齡，性別，種族，吸煙狀況，飲酒狀況，1 型或2 型糖尿病，髖部骨折和(或)骨質(zhì)疏松的家族史，護(hù)理或護(hù)理院住所，先前的骨質(zhì)疏松(脊柱、肩部、前臂或髖部)骨折史，跌倒史，癡呆，癌癥，阻塞性氣道疾病(哮喘或慢性阻塞性肺疾病)，心血管疾病，慢性肝病，慢性腎病，帕金森病，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡，胃腸道吸收不良，癲癇(或使用抗驚厥藥)，抗抑郁藥的使用，糖皮質(zhì)激素的使用，BMI以及附加因素(僅用于女性):雌激素基因替代療法和內(nèi)分泌問(wèn)題(包括甲狀腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和庫(kù)欣綜合征)。

3.3 Garvan骨折預(yù)測(cè)工具該工具與FRAX和QFracture比較，沒(méi)有將以下因素納入風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算的參數(shù)中:類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖皮質(zhì)激素使用、吸煙狀況、飲酒狀況、父母髖部骨折或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。然而，Garvan工具確實(shí)提供了一個(gè)新的角度，它將50 歲以來(lái)的骨折次數(shù)和上年的跌倒次數(shù)包含在內(nèi)。該工具提供了多部位的骨折風(fēng)險(xiǎn)(包括股骨遠(yuǎn)端、骨盆、髕骨、脛骨和腓骨近端和遠(yuǎn)端、肋骨和胸骨、手和腳)，且現(xiàn)在已集中到5 年和10 年髖部骨折和任何主要OPF的風(fēng)險(xiǎn)百分?jǐn)?shù)。Garvan風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的潛在缺點(diǎn)是，它基于單一的澳大利亞隊(duì)列研究，限制其更廣泛的適用性，并且沒(méi)有考慮死亡的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 各預(yù)測(cè)工具的比較FRAX在全球的應(yīng)用比QFracture或Garvan更為廣泛。2016年，F(xiàn)RAX已被納入全球120 項(xiàng)指導(dǎo)方針，并被廣泛納入DXA軟件和初級(jí)保健計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中[31]。英國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥指南工作組采用了年齡依賴(lài)和固定閾值相結(jié)合的方法來(lái)指導(dǎo)進(jìn)一步的檢查(通過(guò)DXA)和干預(yù)[32-33]。在此基礎(chǔ)上，對(duì)于有OPF病史的婦女(無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估)，藥物治療開(kāi)始的干預(yù)閾值為年齡依賴(lài)閾值至70 歲，此后為固定閾值。美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)指南建議，對(duì)有髖部或脊柱骨折史伴T(mén)值≤-2.5 SD的患者，應(yīng)開(kāi)始進(jìn)行藥物治療[34]。此外，T值在骨量減少范圍內(nèi)(即-2.5～-1.0 SD)的絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性，伴有美國(guó)改良的FRAX評(píng)分超過(guò)3%的髖部骨折概率和20%以上任何主要OPF概率的患者，均應(yīng)接受治療。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)和蘇格蘭校際指南網(wǎng)推薦使用FRAX工具指導(dǎo)BMD篩查和干預(yù)閾值[35]。歐洲關(guān)于絕經(jīng)后婦女藥物干預(yù)閾值的指南建議采用基于FRAX的臨床決策方法，并考慮65歲以上有OPF病史的婦女進(jìn)行治療，無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估，年輕的絕經(jīng)后婦女應(yīng)接受BMD的額外評(píng)估[7]。WHO對(duì)OPF篩查的建議包括將骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn):高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)進(jìn)行治療，低風(fēng)險(xiǎn)患者不建議治療，中風(fēng)險(xiǎn)患者需測(cè)量BMD以進(jìn)一步評(píng)估。

4 結(jié)論

近年來(lái)，基于BMD的骨質(zhì)疏松癥的定義和對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)患者的有效識(shí)別均已發(fā)生轉(zhuǎn)變。骨折預(yù)測(cè)工具(如FRAX)和影像檢查方法(如DXA)被證實(shí)在識(shí)別高危人群時(shí)是有用和高效的。同時(shí)，影像檢查的發(fā)展也增強(qiáng)了我們對(duì)骨微結(jié)構(gòu)的科學(xué)認(rèn)識(shí)。初級(jí)預(yù)防OPF不僅有效，而且具有成本效益[36-38]。盡管如此，由于缺乏有效的評(píng)估，仍有大多數(shù)高危人群被遺漏，因此，我們必須齊心協(xié)力縮小日益擴(kuò)大的治療差距，在不久的未來(lái)，OPF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新方法可能會(huì)在某種程度上滿(mǎn)足這一需求。