余加月，賀燚，孫秉基，余曉菲

（河南大學(xué)人民醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院，河南省立眼科醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

春季角結(jié)膜炎（vernal keratoconjunctivitis,VKC）是一種復(fù)發(fā)性雙眼起病的免疫相關(guān)性眼表疾病，好發(fā)于春夏季節(jié)，主要發(fā)病人群為兒童和青少年[1，2]，男性發(fā)病率高于女性。嚴(yán)重病例危害角膜，有致盲危險(xiǎn)?；颊唛L(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作時(shí)應(yīng)用常規(guī)藥物不能對(duì)患者的疾病有效控制。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素雖能改善癥狀和體征[3]，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)引起一系列的副作用包括青光眼、白內(nèi)障、重復(fù)感染和角膜延遲愈合[4]。環(huán)孢素雖然在短期內(nèi)起效迅速，但有明顯的刺激和不適感，而且對(duì)結(jié)膜乳頭的作用有時(shí)不如皮質(zhì)類固醇激素效果明顯，對(duì)難治性VKC的效果并不理想[5]。

基于以上背景，本文主要探討他克莫司聯(lián)合奧洛他定滴眼治療難治性春季角結(jié)膜炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年6月就診于河南省人民醫(yī)院眼科門(mén)診的難治性春季角結(jié)膜炎患者34例（68眼）。隨機(jī)分成兩組，觀察組17例（34眼），對(duì)照組17例（34眼）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）①癥狀：眼癢，眼紅，畏光，流淚，異物感和粘稠絲狀分泌物，且季節(jié)性反復(fù)發(fā)作至少2年以上；②體征：結(jié)膜充血，瞼結(jié)膜乳頭增生，角膜上皮點(diǎn)狀脫落至少一處或角膜緣Horner-Trantas結(jié)節(jié)；③實(shí)驗(yàn)室檢查：結(jié)膜刮片發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞或血清（或淚液）特異性IgE抗體升高或有過(guò)敏性疾病家族史；（2）年齡≥7歲；（3）經(jīng)常規(guī)基礎(chǔ)抗組胺/肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、受體阻斷劑或糖皮質(zhì)激素等藥物治療后，患者眼部癥狀改善不顯著或頻繁復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合以上任何一條入選標(biāo)準(zhǔn)；（2）伴隨影響觀察的全身或其他眼部疾??；（3）近6月內(nèi)未使用過(guò)全身免疫抑制劑和激素患者；（4）無(wú)完整隨訪病例的患者。治療后2周隨訪脫落1例，治療后12周隨訪脫落2例，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)取治療后隨訪資料完整者31例(62只眼)，其中男性23例（46只眼），女性8例（16只眼），觀察組16例（32只眼），對(duì)照組15例（30只眼）。治療后檢查者及患者均不知分組情況。由于倫理要求，本研究不允許使用安慰劑對(duì)照。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 觀察方法和指標(biāo)

治療后2周、4周、12周進(jìn)行隨訪評(píng)分。隨訪期間采用治療前相同的設(shè)備和方法行相關(guān)檢查。分別記錄兩組患者治療前及治療后2周、4周、12周后裸眼視力、最佳矯正視力，非接觸式眼壓，患者的主觀癥狀和客觀體征。

1.2.1.1 主觀癥狀和客觀體征

主觀癥狀(眼癢、眼紅、畏光、流淚、異物感、分泌物)和客觀體征(結(jié)膜充血、水腫、乳頭、角膜緣Horner-Trantas結(jié)節(jié)、角膜上皮病變)按程度分為無(wú)、 輕度、中度、重度，分別記錄為0-3分[6,7]。眼部癥狀評(píng)分的提問(wèn)均為非誘導(dǎo)式的一般疑問(wèn)句，并告知患者根據(jù)實(shí)際情況和真實(shí)感受作答。使用裂隙燈觀察結(jié)膜及角膜病變程度，角膜熒光素鈉染色觀察角膜上皮缺損程度。

1.2.1.2 眼壓及視力

非接觸式眼壓計(jì)(日本Topcon公司)測(cè)量眼壓。采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表記錄患者裸眼視力(uncorrected visual acuity，UCVA)及最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。

1.2.2 治療方法

基礎(chǔ)治療：0.1%玻璃酸鈉滴眼液（德國(guó)URSAPHARM公司）4-6次/d，連續(xù)滴眼12周。0.5%氯替潑諾滴眼液（美國(guó)Bausch＆Lomb公司）沖擊1周，每日6次；1周后每2d遞減1次；2周后每天點(diǎn)2次，點(diǎn)2周；4周后用0.02%氟米龍滴眼液點(diǎn)眼，每天2次，并檢測(cè)眼壓。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療之上給予0.1%奧洛他定（美國(guó)Alcon公司）滴眼液，2次/日，連續(xù)滴眼12周。觀察組則在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)之上再給予0.1%他克莫司滴眼液（日本千壽制藥），2次/日，連續(xù)滴眼12周。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和（或）百分?jǐn)?shù)表示；評(píng)分按計(jì)量資料進(jìn)行賦值轉(zhuǎn)換，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)分布服從正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示。兩組間年齡、病程、裸眼視力及最佳矯正視力采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。兩組間性別比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。兩組患者治療前、治療2周時(shí)、4周時(shí)與治療12周時(shí)的主觀癥狀評(píng)分、客觀體征評(píng)分、眼壓比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

兩組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.641,P=0.526），兩組性別組成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.685) ，兩組發(fā)病時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.605,P=0.550）。（見(jiàn)表1）患者未接受本次治療前所患疾病有過(guò)敏性鼻炎9例（占29.03%），哮喘1例（占3.23%）。

表1 兩組患者基線資料

2.2 主觀癥狀

兩組患者在治療前眼癢、眼紅、畏光、流淚、分泌物、異物感癥狀評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。與治療前相比，運(yùn)用藥物治療后兩組患者眼部各項(xiàng)主觀癥狀評(píng)分第2周、第4周、第12周均顯著下降，時(shí)間效應(yīng)顯著（P≤0.001）。在治療第2周時(shí)，患者的主觀癥狀中最先改善是眼癢（P≤0.001）。時(shí)間與治療方式之間存在交互效應(yīng)顯著（P≤0.001）?；颊叩母黜?xiàng)主觀癥狀組間效應(yīng)均顯著（P≤0.001或P＜0.05）。(見(jiàn)表2）

表2 兩組患者治療前后的主觀癥狀評(píng)分（分

表2 兩組患者治療前后的主觀癥狀評(píng)分（分

注：aP≤0.001,bP＜0.05

癥狀 組別 眼數(shù) 治療前 第2周 第4周 第12周 F時(shí)間 F交互 F組間眼癢 觀察組 32 2.75±0.44 0.38±0.50 0.00 0.00 657.358a 12.805a 14.071a對(duì)照組 30 2.60±0.50 1.00±0.53 0.40±0.50 0.20±0.41眼紅 觀察組 32 2.81±0.40 1.38±0.49 0.50±0.51 0.19±0.40 424.227a 3.388b 6.608b對(duì)照組 30 2.80±0.41 1.60±0.50 1.00±0.64 0.40±0.50畏光 觀察組 32 2.88±0.34 1.25±0.44 0.44±0.50 0.25±0.44 436.775a 24.665a 55.909a對(duì)照組 30 2.73±0.45 2.20±0.41 1.27±0.45 0.73±0.45流淚 觀察組 32 2.56±0.50 1.25±0.44 0.44±0.50 0.19±0.40 502.471a 12.572a 16.022b對(duì)照組 30 2.60±0.50 2.07±0.58 0.80±0.41 0.47±0.51分泌物 觀察組 32 1.56±0.50 0.44±0.50 0.00 0.00 295.465a 6.339a 13.046a對(duì)照組 30 1.60±0.50 0.73±0.45 0.47±0.51 0.33±0.48異物感 觀察組 32 2.69±0.59 1.25±0.44 0.31±0.47 0.19±0.40 243.618a 10.952a 48.965a對(duì)照組 30 2.67±0.61 1.80±0.41 1.20±0.41 0.87±0.35

2.3 視力及眼壓

治療前及治療后2周、4周、12周的眼壓觀察結(jié)果顯示：觀察組和對(duì)照組患者的眼壓在各時(shí)間點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

治療前兩組患者UCVA和BCVA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后觀察組患者的UCVA和BCVA較治療前好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-7.064、-2.782,P＜0.05)；且觀察組UCVA較對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.225,P＜0.05)。

2.4 客觀體征

兩組患者在治療前結(jié)膜充血、結(jié)膜水腫、結(jié)膜乳頭、角膜緣Horner-Trantas結(jié)節(jié)和角膜上皮病變客觀體征評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后兩組患者的結(jié)膜、角膜緣及角膜的客觀體征評(píng)分均隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，眼部客觀體征均逐漸好轉(zhuǎn)(P≤0.001)。其中結(jié)膜充血、結(jié)膜水腫、結(jié)膜乳頭、角膜緣Horner-Trantas結(jié)節(jié)的評(píng)分隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)因?yàn)橹委煼绞降牟煌煌?均P＜0.05)；角膜上皮病變體征評(píng)分隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)不會(huì)因治療方式不同而不同（均P＞0.05）。觀察組患者的結(jié)膜充血、結(jié)膜水腫、結(jié)膜乳頭、角膜緣Horner-Trantas結(jié)節(jié)和角膜上皮病變?cè)u(píng)分在治療后均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)膜乳頭評(píng)分在治療第4周和第12周時(shí)兩組患者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P≤0.001）,觀察組患者的結(jié)膜乳頭評(píng)分降低程度明顯高于對(duì)照組。（見(jiàn)表3）

表3 兩組患者治療前后的客觀體征評(píng)分（分

表3 兩組患者治療前后的客觀體征評(píng)分（分

注：aP≤0.001,bP＜0.05

體征 組別 眼數(shù) 治療前 第2周 第4周 第12周 F時(shí)間 F交互 F組間結(jié)膜充血 觀察組 32 2.88±0.34 1.56±0.50 0.88±0.49 0.25±0.44 401.343a 7.872a 20.973a對(duì)照組 30 2.80±0.41 2.13±0.51 1.20±0.41 0.73±0.45結(jié)膜水腫 觀察組 32 2.69±0.47 1.44±0.50 0.63±0.49 0.25±0.44 214.097a 3.881b 42.895a對(duì)照組 30 2.80±0.41 1.87±0.51 1.27±0.45 0.93±0.58結(jié)膜乳頭 觀察組 32 2.31±0.47 2.19±0.40 1.19±0.40 0.38±0.49 261.043a 36.080a 31.631a對(duì)照組 30 2.33±0.48 2.33±0.48 2.03±0.32 1.47±0.51角膜緣Horner-Trantas結(jié)節(jié)觀察組 32 2.44±0.62 1.06±0.67 0.25±0.44 0.13±0.34 363.919a 6.695a 24.811a對(duì)照組 30 2.67±0.48 1.87±0.63 1.00±0.53 0.60±0.62角膜上皮病變 觀察組 32 1.75±0.44 0.56±0.50 0.06±0.25 0.00 325.037a 1.130 22.678a對(duì)照組 30 1.93±0.25 0.87±0.35 0.47±0.51 0.27±0.45

2.5 不良反應(yīng)

共有3例（9.68%）患者出現(xiàn)短暫的燒灼感，1例（3.23%）患者出現(xiàn)眼部刺痛感，未發(fā)現(xiàn)角膜并發(fā)癥。

3 討論

本文對(duì)照組除采用基礎(chǔ)治療0.1%玻璃酸鈉滴眼液、0.5%氯替潑諾滴眼液1周沖擊外，使用了0.1%奧洛他定滴眼液治療，其能有效地緩解癥狀，比非處方抗組胺藥物有更強(qiáng)的H1受體拮抗作用，但不大可能改變免疫病理學(xué)過(guò)程或其并發(fā)癥（角結(jié)膜增殖性改變）。觀察組除采用基礎(chǔ)治療外，主要使用0.1%他克莫司滴眼液治療。無(wú)防腐劑的人工淚液是治療過(guò)敏性結(jié)膜炎的重要輔助藥物，具有稀釋、沖刷眼表的抗原和炎性介質(zhì)作用，同時(shí)還可治療和緩解伴發(fā)的干眼。0.5%氯替潑諾滴眼液短期沖擊治療，目的是迅速控制癥狀和體征的惡化狀態(tài)，中斷眼表炎癥循環(huán)，并減少長(zhǎng)期使用所造成的青光眼、白內(nèi)障、角膜愈合延遲等風(fēng)險(xiǎn)。奧洛他定是一種速效、長(zhǎng)效雙重抗過(guò)敏藥物，具有高選擇性抑制組胺和穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜的特性[8]。他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類新型強(qiáng)效免疫抑制劑，免疫抑制作用機(jī)制與環(huán)孢素A相似，免疫抑制作用是環(huán)孢素A 的10-100倍[6]。

本研究結(jié)果顯示，在治療2周時(shí)除結(jié)膜乳頭體征外，其余的癥狀及體征均出現(xiàn)顯著改善。國(guó)外一些學(xué)者運(yùn)用他克莫司滴眼液治療難治性VKC，在治療4周時(shí)患者的眼部癥狀及體征迅速改善而且無(wú)全身不良反應(yīng)[7,9,10]。本研究在治療第4周時(shí)，患者的結(jié)膜乳頭出現(xiàn)了顯著減輕，且觀察組評(píng)分降低程度比對(duì)照組顯著，說(shuō)明他克莫司滴眼液對(duì)患者的結(jié)膜乳頭有顯著改善。Pucci等[11]研究了0.1%他克莫司滴眼液治療環(huán)孢素耐藥性VKC，早期用藥主觀不適感減輕，他克莫司組在治療4周左右僅存少量不適感，上瞼乳頭扁平甚至消失。本研究在治療第12周發(fā)現(xiàn)觀察組患者的眼部癥狀及體征基本消失。本研究隨訪期間未發(fā)現(xiàn)難治性VKC患者病情復(fù)發(fā)，減少了激素的應(yīng)用，患者耐受性好，對(duì)治療的依從性好，維持較長(zhǎng)時(shí)間的治療可能對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)有一定幫助。

在治療第12周時(shí)觀察組患者的UCVA和BCVA均較治療前好轉(zhuǎn)，且較對(duì)照組改善顯著。Kheirkhah等[7]也觀察到患者在運(yùn)用0.005%他克莫司滴眼液治療難治性VKC患者后出現(xiàn)視力改善。兩組患者的眼壓在治療前后未見(jiàn)明顯變化。在本研究中觀察到有9.68%患者燒灼感和3.23%患者刺痛感不良反應(yīng)，但是只出現(xiàn)短暫的時(shí)間，隨后無(wú)其他不適癥狀。

綜上所述，采用他克莫司聯(lián)合奧洛他定滴眼治療難治性春季角結(jié)膜炎具有較好的臨床效果，縮短癥狀體征改善時(shí)間，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。