魏 龍，顏秉翔*

（南京市高淳人民醫(yī)院，江蘇 南京 211300）

當(dāng)前惡性腫瘤的主要治療方式包括手術(shù)切除、放射療法和藥物療法。近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為腫瘤免疫治療受到了學(xué)界的極大關(guān)注。傳統(tǒng)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制不一樣，因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)的發(fā)生特征也有差異，對(duì)于臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良事件，應(yīng)得到有效管理。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)達(dá)到解除免疫抑制的作用，但從而也會(huì)引起正常的免疫反應(yīng)變強(qiáng)，既而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)生耐受失衡，從而出現(xiàn)自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，稱之為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）[1]。

1 皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的皮膚毒性主要是由T細(xì)胞介導(dǎo)，但是其機(jī)制仍不明確。PD-1/PD-L1藥物在免疫治療中發(fā)生的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)大多是輕微、可逆的，且通過支持治療可以得到控制[2]。通過早期識(shí)別、限制毒性和劑量，可以使不良反應(yīng)對(duì)患者的健康造成的影響減低。但這些不良反應(yīng)的發(fā)病時(shí)間相較于其他受累的器官時(shí)間更短。發(fā)生其風(fēng)險(xiǎn)與PD-1/PD-L1單抗治療惡性腫瘤方案的劑量呈現(xiàn)直接相關(guān)。大多數(shù)情況下，皮疹具有自限性，僅有很少的患者會(huì)受到3級(jí)及以上毒性的影響。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，最常見的皮疹是斑丘疹。瘙癢癥是PD-1/PD-L1藥物常見的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)，且對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。在治療數(shù)周后可以出現(xiàn)苔蘚樣皮炎，治療主要還是通過外用糖皮質(zhì)激素。

白癜風(fēng)主要發(fā)生在使用抗PD-1/PD-L1抗體治療黑素瘤的患者中。發(fā)生色素沉著的原因可能是因?yàn)榧?xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)黑色素瘤進(jìn)行免疫反應(yīng)中產(chǎn)生不同的表位或抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，相較于正常的黑色素細(xì)胞[3]。因?yàn)橥ㄟ^幾個(gè)月的治療后，病情可能惡化，甚至?xí)痧W，所以很有必要進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃椭委?。其中罕見的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)有：中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis）、史蒂文·約翰遜綜合征和嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms）、急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞增多性皮膚?。╝cute febrile neutrophilic dermatosis）[4]。

2 胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)

通過治療后免疫檢查點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)的最常見的胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)是腹瀉，其中可能是機(jī)制是潛在結(jié)腸炎癥。胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)中，特別是給予毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑后最明顯的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。其中其引發(fā)的癥狀表現(xiàn)有：輕度腹瀉、嚴(yán)重結(jié)腸炎、腸穿孔等。不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)生腹瀉的幾率是不同的，一般認(rèn)為抗PD-1和抗PD-L1治療后發(fā)生腹瀉的幾率低于CTLA-4的幾率[5]。

接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者在沒有使用糖皮質(zhì)激素和（或）TNF-α抑制劑的情況下，發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)較低。但需要排除潛在的傳染病因。中度腹瀉出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀或腹痛的患者通過腹部影像學(xué)檢查可以為臨床診斷提供有用信息。隨談使用腹部CT平掃對(duì)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的結(jié)腸炎不具有敏感性和特異性，但是仍舊可以排除某些并發(fā)癥。

3 內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良反應(yīng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)常為遲發(fā)的，且內(nèi)分泌功能的恢復(fù)需要較長的時(shí)間，因此對(duì)于內(nèi)分泌系統(tǒng)的不良反應(yīng)需要早期識(shí)別并給予恰當(dāng)?shù)奶幚?，若不及時(shí)處理甚至?xí)＜吧?nèi)分泌不良反應(yīng)主要包括有垂體炎、甲狀腺功能異常，比較少見的有原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀旁腺功能減退和自身免疫性糖尿病[6]。甲狀腺功能異常更容易由抗PD-1單抗引起，臨床表現(xiàn)為甲減、甲亢和甲狀腺炎等。

4 其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起免疫性肝炎的發(fā)生率不到5%。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)典型急性胰腺炎并不常見，但出現(xiàn)單純的胰酶升高卻很常見，但是并不發(fā)生腹痛和胰腺的影像學(xué)變化。有報(bào)道稱在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后的幾個(gè)月會(huì)發(fā)生免疫介導(dǎo)的胰腺炎伴胰腺功能不全。

PD-1抑制劑引發(fā)的肺不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致罕見的致命性不良事件，表現(xiàn)為：呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱或胸痛。輸注反應(yīng)常由PD-1抑制劑引起，引起的癥狀也常輕微且固定，表現(xiàn)為發(fā)熱、瘙癢、低血壓、蕁麻疹等。PD-1抑制劑引起的神經(jīng)不良反應(yīng)和血液系統(tǒng)不良很少見。神經(jīng)不良反應(yīng)包括重癥肌無力、格林-巴利綜合征等，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括溶血性貧血、嗜中性粒細(xì)胞減少癥和脊髓發(fā)育不良等。

5 展 望

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的一種新型免疫療法。醫(yī)護(hù)人員需早期認(rèn)識(shí)和適當(dāng)處理免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)，特別是其的劑量減量或治療中斷，以防對(duì)患者生活質(zhì)量造成負(fù)面影響。隨著我們對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的不斷認(rèn)識(shí)，我們必定會(huì)為其不良反應(yīng)的預(yù)防、診斷和治療將得到進(jìn)一步完善。