趙宇飛，肖鈺霖，方 淵

（青海省人民醫(yī)院PET-CT中心，青海 西寧 810000）

18F-FDG即18F-氟代脫氧葡萄糖，常用于影像診斷，作為顯像劑、借助葡萄糖代謝異常實(shí)現(xiàn)腦組織、肌肉組織、器官病變的準(zhǔn)確呈現(xiàn)，評(píng)估靶組織、器官的代謝態(tài)勢(shì)，準(zhǔn)確度高、適用性廣[1]。18F-FMISO的相關(guān)放射化學(xué)合成方法，主要分為兩大類。第一類是直接標(biāo)記法，讓18F離子與受保護(hù)的前體之間發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后再進(jìn)行水解反應(yīng)去除保護(hù)基。第二類方法是間接標(biāo)記法，即在堿性條件下，18F標(biāo)記的反應(yīng)中間體8F-epifluorohydrin與硝基咪唑產(chǎn)生偶聯(lián)反應(yīng)。前者利用特定合成的標(biāo)記前體化合物，此過(guò)程的反應(yīng)較為簡(jiǎn)單，反應(yīng)率高，已為自動(dòng)化合成采用;后者使用現(xiàn)有的常規(guī)化學(xué)物質(zhì)，從表面上看便于開(kāi)展進(jìn)行合成研究,然而溶劑DMSO確實(shí)不易處理，導(dǎo)致了產(chǎn)率較低。18F-FMISO的自動(dòng)化生產(chǎn)路線均采用上述第一類放射化學(xué)合成方法。18F離子與前體1-(2'-硝基-1'-咪唑基)-2-0-四氫吡喃基-3～O0-甲苯磺酸基丙二醇(NITTP)的對(duì)甲苯磺酸離去基團(tuán)間發(fā)生親核取代反應(yīng)，由水解反應(yīng)去除保護(hù)基團(tuán)。特殊的前體化合物NITTP已商品化，大大促進(jìn)了此法的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)外多家研究單位已采用該前體開(kāi)展這也對(duì)18F-氟代脫氧葡萄糖的合成以及質(zhì)量控制提出了較高要求。我院就上述內(nèi)容研究如下。

1 儀器與方法

1.1 儀器

所用核心儀器為德國(guó)西門(mén)子公司制造的回旋加速器。型號(hào)：RDS111。

1.2 方法

1.2.1 合成方法

（1）親核取代和酸水解。利用西門(mén)子回旋加速器完成18F-基礎(chǔ)制備。置入無(wú)水乙腈，混合物共沸除水后，置入2毫升三氟甘露糖、無(wú)水乙腈混合物，混合物濃度為25 mg/mL，維持反應(yīng)溫度為90攝氏度，置入洗脫液，持續(xù)到三氟基團(tuán)被18F-取代，對(duì)混合物繼續(xù)進(jìn)行加熱，維持反應(yīng)溫度為95攝氏度，直到無(wú)水乙腈完全參與反應(yīng)。置入鹽酸進(jìn)行水解，用量2.3毫升，維持反應(yīng)溫度為95攝氏度，持續(xù)10min，直到甘露糖分子出現(xiàn)化學(xué)變化，完全轉(zhuǎn)化為葡萄糖分子。

（2）純化。對(duì)生成的18F-氟代脫氧葡萄糖進(jìn)行純化。完成酸水解后，對(duì)反應(yīng)器皿進(jìn)行加壓，借助克魯姆純化柱了解生成物的純化程度，并利用無(wú)菌濾膜去除副產(chǎn)物，將純化后的18F-氟代脫氧葡萄糖收集至潔凈容器中、完成制備。

1.2.2 質(zhì)量控制方法

（1）外觀分析。將生成的18F-氟代脫氧葡萄糖收集無(wú)色鉛玻璃容器中，進(jìn)行反復(fù)觀察，外觀無(wú)色、無(wú)顆粒物、雜物且觀感澄明，表明質(zhì)量良好。

（2）酸堿性分析。取少量18F-氟代脫氧葡萄糖，以標(biāo)準(zhǔn)PH試紙進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試物酸堿性處于4.5-8.0之間，表明質(zhì)量良好。

（3）純度檢驗(yàn)。進(jìn)行放射性核純度、放射化學(xué)純度檢驗(yàn)。

（4）無(wú)菌檢驗(yàn)。無(wú)菌檢查包括細(xì)菌毒素測(cè)試和微生物測(cè)試，了解有無(wú)微生物繁殖問(wèn)題。

1.3 觀察指標(biāo)

測(cè)定18F-氟代脫氧葡萄糖純度、統(tǒng)計(jì)合成效率。細(xì)化指標(biāo)包括半衰期、微生物是否繁殖、酸堿值結(jié)果、放射性活度值、外觀情況等。

2 結(jié) 果

2.1 18F-氟代脫氧葡萄糖純度、合成效率

18F-氟代脫氧葡萄糖純度、合成效率較理想，見(jiàn)表1。

表1 18F-氟代脫氧葡萄糖純度、合成效率

2.2 半衰期、微生物繁殖、酸堿值、放射性活度值、外觀情況

合成的18F-氟代脫氧葡萄糖品質(zhì)較理想，見(jiàn)表2。

3 討 論

此前學(xué)者提出應(yīng)用化學(xué)方式進(jìn)行18F-氟代脫氧葡萄糖合成制備的思路，合成效率在50%～60%之間。進(jìn)行合成過(guò)程的有效控制，可保證合成物純度不低于95%[10]。我院研究所獲結(jié)果與此相似，借助Siemens Explora FDG4化學(xué)合成模塊合成的18F-氟代脫氧葡萄糖，純度為97.8%，合成效率為59.5%，已達(dá)到先進(jìn)水平。從原理上看，18F-氟代脫氧葡萄糖的制備主要借助溫度控制的方式營(yíng)造反應(yīng)條件，之后借 助酸堿中和、水解反應(yīng)、不同化學(xué)物質(zhì)的相互作用。

表2 半衰期、微生物繁殖、酸堿值、放射性活度值、外觀情況（±s）

表2 半衰期、微生物繁殖、酸堿值、放射性活度值、外觀情況（±s）

指標(biāo) 半衰期（min） 微生物繁殖 酸堿值 放射性活度值 外觀結(jié)果 （111±4） 否 （6.6±0.8） 無(wú)害/衰減 無(wú)異常

質(zhì)量控制方面，本次研究主要借助四個(gè)檢驗(yàn)措施，即外觀分析、酸堿性分析、純度檢驗(yàn)和無(wú)菌檢驗(yàn)。采用對(duì)照分析法，以達(dá)到化學(xué)純以上的18F-氟代脫氧葡萄糖作為參照。酸堿性分析上，因18F-氟代脫氧葡萄糖需要通過(guò)靜脈通道、經(jīng)血液運(yùn)輸，必須保證且化學(xué)意義上的酸堿性與機(jī)體血液相似，維持在4.5-8.0之間。純度檢驗(yàn)借助兩種方式，分別了解合成物的理化穩(wěn)定性、半衰期等信息，反復(fù)實(shí)驗(yàn)則保證了數(shù)據(jù)的客觀性和可信性。因18F-氟代脫氧葡萄糖需借助血液擴(kuò)散，病原體侵入患者機(jī)體后有可能誘發(fā)感染、炎癥甚至敗血癥，加強(qiáng)無(wú)菌控制十分必要。本次研究采用細(xì)菌毒素測(cè)試和微生物測(cè)試方式，并以可靠標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，有效保證了生成物無(wú)菌、安全。

綜上所述，利用Siemens Explora FDG4化學(xué)合成模塊合成18F-FDG的方法包括制備、洗脫、親核取代、酸水解四個(gè)主要步驟，質(zhì)量控制強(qiáng)調(diào)外觀分析、酸堿性分析、純度檢驗(yàn)和無(wú)菌檢驗(yàn)四個(gè)主要步驟，利用Siemens Explora FDG4化學(xué)合成模塊合成18F-FDG的方法明確，能夠滿足日常的需求，能夠最大限度的減少人員的輻射，可通過(guò)控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)保證質(zhì)量。