潘 璐， 趙 華， 牛 剛， 方 皓

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科/華西護理學(xué)院， 四川 成都 610041 2.四川省腫瘤醫(yī)院研究所， 四川 成都 610041)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)好發(fā)于中年女性，是造成我國人口勞動力下降甚至喪失的主要致病因素[1]。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)屬于抗風(fēng)濕性藥物(DMARDs)，是治療RA的錨定藥物，但30～40%的RA患者服用MTX后出現(xiàn)不同程度的副反應(yīng)，直接影響治療效果[2]。有研究提出[3]，對于MTX治療不佳的活動期RA患者采用來氟米特聯(lián)合腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑治療效果較佳，伐利木單抗屬于新TNF-α抑制劑，為研究伐利木單抗聯(lián)合來氟米特在MTX治療效果不佳的活動性RA患者中的治療效果，我院開展如下研究。

1 資料與方法

1.1一般資料:將醫(yī)院2016年12月至2018年12月收治的70例MTX治療效果不佳的活動性RA患者納為研究對象，采用簡單隨機分組法，用隨機數(shù)字表法將其均分為觀察組與對照組，其中觀察組男12例，女23例，年齡36～77歲，平均年齡(56.67±6.58)歲，RA病史3～10年，平均(6.11±1.27)年；對照組男10例，女25例，年齡35～79歲，平均年齡(58.13±7.34)歲，RA病史3～10年，平均(6.57±1.34)年，兩組一般資料無顯著性差異(P>0.05)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情且同意。納入標(biāo)準(zhǔn):患者均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]，且疾病處于活動期；關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目≥4個，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目≥6個，晨僵時間≥45min；既往接受MTX治療三個月以上，但病情未見明顯改善；患者參與研究前一個月內(nèi)未接受任何影響實驗結(jié)果的其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn):排除合并感染者、惡性腫瘤者，既往活動性肺結(jié)核史者、內(nèi)分泌疾病者，妊娠期或哺乳期婦女。

1.2方法:對照組患者服用來氟米特(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH01032005)，20mg/次，1次/d，觀察組在以上基礎(chǔ)上皮下注射戈利木單抗(Centocor Ortho Biotech Inc生產(chǎn))，50mg/次，2次/周，連續(xù)治療3個月后評估兩組療效。

1.3觀察指標(biāo):①統(tǒng)計患者治療前后晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目及壓痛數(shù)目。②分別記錄治療前后患者疼痛VAS評分與醫(yī)生對患者疾病情況的視覺模擬疼痛評分(visual analog scale,VAS)，VAS評分范圍0～10分，得分與患者疼痛程度呈正比。③分別于治療前后取患者空腹靜脈血5mL，檢測血沉(Erythrocyte Sedimentation Rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein,CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)水平。④分別于治療前后，取患者空腹靜脈血5mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清血清白介素-1β(IL-1β)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，采用單克隆免疫比濁法測定血漿纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products,FDP)及D-二聚體((D-dimer,DD)水平。⑤統(tǒng)計兩組治療效果:參照ACR制定的活動性RA療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]對兩組治療效果進行評估，分為ACR20、ACR50與ACR70，其中ACR20為壓痛關(guān)節(jié)數(shù)改善≥20%，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目改善≥20%，患者疼痛評估、疾病活動性總體評價、醫(yī)生對疾病活動性評價、ESR、CRP或RF急性反應(yīng)物5項中有3項改善超過20%；ACR50是指以上指標(biāo)改善率超過50%；ACR70指以上指標(biāo)改善率超過70%。⑥統(tǒng)計兩組用藥不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛情況比較:治療后，兩組晨僵時間均顯著縮短，關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)目均顯著下降(P<0.05)，且觀察組治療后晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)目均顯著短于(少于)對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后晨僵時間關(guān)節(jié)腫脹及壓痛情況比較

2.2兩組治療前后患者及醫(yī)生VAS評分比較:治療后，兩組患者及醫(yī)生VAS評分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后患者及醫(yī)生VAS評分顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后患者及醫(yī)生VAS評分比較分)

2.3兩組治療前后ESR、CRP及RF水平比較:治療后，兩組ESR、CRP及RF水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后ESR、CRP及RF水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療前后血清相關(guān)物質(zhì)水平比較:治療后，兩組血清IL-1β、TNF-α、FDP及DD水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后血清IL-1β、TNF-α、FDP及DD水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.5兩組治療效果比較:觀察組ARC50及ARC70占比明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

2.6兩組不良反應(yīng)比較:兩組藥物不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表3 兩組治療前后ESR CRP及RF水平比較

表4 兩組治療前后血清相關(guān)物質(zhì)水平比較

表5 兩組治療效果比較n(%)

表6 兩組不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

RA是一種慢性全身性自身免疫性炎癥，以對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，疾病好發(fā)于手、足、腕等小關(guān)節(jié)，隨著病情發(fā)展最終將造成關(guān)節(jié)畸形并喪失功能[6]。藥物干預(yù)是治療RA的主要方式之一，而MTX屬于抗風(fēng)濕性藥物(DMARDs)，是治療RA的錨定藥物，但MTX用藥后效果不佳者急需新的代替性藥物方案。我院將MXT治療效果不佳的70例活動性RA者納為研究對象，隨機將其分為來氟米特及伐利木單抗聯(lián)合來氟米特治療，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可有效緩解患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛情況，降低疾病疼痛感，提高治療效果，且藥物不良反應(yīng)較低。

來氟米特是一種新型異惡唑類免疫抑制劑，口服后在腸壁與肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物質(zhì)A771726，該活性物質(zhì)能抑制二氫乳清酸脫氫酶與絡(luò)氨酸激酶活性，減少嘧啶生產(chǎn)，進而阻礙DNA合成，抑制活化淋巴細胞的增殖，此外，雷夫米特還可減少外周單核細胞聚集，抑制TNF-κβ依賴相關(guān)基因的表達，并對炎癥前組織溶解酶產(chǎn)生的IL-1β表達產(chǎn)生抑制作用[7]。本文對照組MTX療效不佳者僅服用來氟米特，結(jié)果提示，患者治療后晨僵時間明顯縮短，關(guān)節(jié)腫脹壓痛情況也明顯好轉(zhuǎn)，ESR、CRP及RF水平也明顯降低，提示來氟米特在RA中的應(yīng)用價值，與楊茹等[8]研究結(jié)果一致。

隨著臨床研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)RA發(fā)病過程中，伴隨著多種炎癥細胞因子的活化，其中TNF-α可激活血管內(nèi)皮細胞，增強內(nèi)皮細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達，促進血管內(nèi)皮黏附，還可增加滑膜與內(nèi)皮細胞成纖維細胞生長因子(FGF)釋放，促進TNF-α、IL-8等物質(zhì)等生成，進一步加重組織損傷，參與了疾病進展的整個過程[9]。而TNF-α抑制劑能有效緩解RA病情，減輕炎癥及關(guān)節(jié)破壞，伐利木單抗是新型人抗TNF單克隆抗體，能以跨膜活性與可溶性形式與TNF-α結(jié)合，降低其生物活性，進而控制疾病進展[10]。本文觀察組采用伐利木單抗聯(lián)合來氟米特治療后，其晨僵時間明顯縮短，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛情況明顯好轉(zhuǎn)，ESR、CRP及RF水平也明顯降低，且各指標(biāo)水平均優(yōu)于對照組。

TNF-α、IL-1在促進RA發(fā)病及病情發(fā)展中其中至關(guān)重要的作用，本文研究發(fā)現(xiàn)是，經(jīng)伐利木單抗治療后，患者血清TNF-α及IL-1β水平明顯降低，提示抗TNF-α可有效抑制TNF-α生物活性，減輕疾病壓力，提高治療效果。而FDP是纖維蛋白被降解的產(chǎn)物的總稱，作為纖溶亢進的標(biāo)志分子，血清FDP水平升高反映了患者機體纖溶功能亢進，而DD是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后的特征性產(chǎn)物，其血清含量增高代表了機體內(nèi)存在纖維蛋白血栓及繼發(fā)性纖溶亢進。本文觀察組經(jīng)治療后，以上物質(zhì)水平均明顯降低，提示RA患者機體纖溶亢進情況減輕，RA病情得以緩解。

綜上所述，伐利木單抗聯(lián)合來氟米特在MTX治療效果不佳的活動性RA患者中具有良好的治療效果，能有效緩解患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹壓痛等臨床癥狀，降低其ESR、CRP、RF及血清相關(guān)炎癥物質(zhì)水平，提高治療效果，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。