鄭佳彬，王應(yīng)天，關(guān) 靚，李冰雪，李 奇，林洪生，侯 煒，劉 杰，劉云鵬，張瑞明，劉牧林，田 峰

結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示全球每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例超過180 萬例，居惡性腫瘤第3 位；死亡約88.1 萬，居惡性腫瘤第2 位[1]。30%～40%的結(jié)直腸癌患者初治時即為Ⅲ期[2]，Ⅲ期患者腫瘤侵犯周圍組織范圍較大，浸潤深度較深，存在不同程度的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移最終導(dǎo)致死亡的高危因素，顯著降低了5 年生存率[3]。研究顯示，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，5 年生存率低于30%[4]。減少Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者生存，是臨床研究的主要目標(biāo)。以往的研究數(shù)據(jù)顯示，中醫(yī)藥應(yīng)用與Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移減少相關(guān)[5]，然而尚缺乏隨機(jī)對照研究證實中醫(yī)藥預(yù)防Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效和安全性。復(fù)方斑蝥膠囊是臨床上常用的腫瘤中成藥，具有扶正解毒，化瘀散結(jié)的作用，符合惡性腫瘤術(shù)后鞏固治療的原則[6]。既往臨床和基礎(chǔ)研究均顯示出其對腸癌有較好的防治作用，且為口服劑型，多年臨床實踐顯示出良好的安全性，適宜術(shù)后長期鞏固治療[7-9]。因此，本研究以復(fù)方斑蝥膠囊為干預(yù)藥物，按照多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床研究方法，初步探索中醫(yī)藥治療對于預(yù)防Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。

1 資料與方法

1.1 研究方法 本研究采用多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床研究方法，研究中心作為分層因素，采用“分層區(qū)組隨機(jī)化方案”，從2010 年9 月—2013 年2 月，隨機(jī)入組141 例患者，觀察組68 例，對照組73 例，見圖1。

圖1 臨床試驗流程圖

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療4個周期以上的患者；(2)心、肝、腎和造血系統(tǒng)功能基本正常（NCI CTC3.0 評價標(biāo)準(zhǔn)小于Ⅱ度）者；(3)年齡18 ～75 歲；(4)預(yù)計生存期6 個月以上；(5)Karnofsky 評分≥60 分；(6)距末次化療結(jié)束時間4周內(nèi)者；(7)自愿參加本研究，簽署知情同意書，依從性好，可隨訪。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)孕婦、兒童、糖尿病和精神病患者；(2)聯(lián)合靶向治療的患者；(3)對本試驗藥物過敏者。

1.4 治療方案 觀察組服用復(fù)方斑蝥膠囊（規(guī)格：0.25 g/粒，黃褐色至棕褐色粉末，貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：100101），3 粒/次，2 次/d；對照組給予復(fù)方斑蝥膠囊模擬劑（規(guī)格：0.25 g/粒，黃褐色至棕褐色粉末，貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：100101），用量用法同前。兩組患者最后一周期化療結(jié)束后四周內(nèi)開始服用試驗藥物，連續(xù)給藥不超過6 個月。治療期每2 個月訪視一次，隨訪期第一年每3 個月隨訪1 次，以后每6 個月隨訪1 次。試驗過程中研究者、受試者均處于盲態(tài)。

1.5 評價指標(biāo) 以無病生存期（DFS）為主要結(jié)局指標(biāo)，定義為從隨機(jī)化分組開始到復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的時間；生活質(zhì)量（EORTC QLQ-C30 量表），臨床癥狀（EORTC QLQ-C30 量表的癥狀條目）為次要結(jié)局指標(biāo)（本研究通過計算不同觀察節(jié)點評估與基線評估的差值代表患者相關(guān)情況變化，其中總健康評分得分越高說明生命質(zhì)量越好，癥狀評分越高表明癥狀或問題越多，生命質(zhì)量越差）；以CTCAE3.0 標(biāo)準(zhǔn)評價安全性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Epidata 2.0 軟件建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)分析采用SAS 9.1 統(tǒng)計分析軟件。運用Kaplan-Meier 法計算生存率，組間生存率的比較采用Log-rank 檢驗。均采用雙側(cè)假設(shè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線情況 兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 觀察組與對照組患者基線資料比較

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 中位隨訪時間36.5（26.3～54.3）個月，失訪13 例（觀察組6 例，對照組7 例），共有23 例患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中觀察組8 例（11.8%），對照組15 例（20.6%）。觀察組的2 年DFS 為95%，高于對照組的82%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.24，95%CI 0.07-0.85，P=0.02)；觀察組的1 年DFS 為100%，與對照組的93%差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.00，P=0.06）；觀察組的3 年DFS 為87%，與對照組的77%差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.52，P=0.16），見圖2。

圖2 兩組患者生存曲線

2.3 生活質(zhì)量 依據(jù)生存質(zhì)量調(diào)查表（EORTC QLQ-C30）評價，采用重復(fù)測量資料混合效應(yīng)線性模型分析，經(jīng)治療后觀察組患者的總健康狀況評分較對照組明顯升高，疲乏、疼痛、氣促癥狀評分較對照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3～6。

圖3 兩組總健康評分變化

圖4 兩組疲乏評分變化

圖5 兩組疼痛評分變化

圖6 兩組氣促評分變化

2.4 安全性 用藥期間兩組分別有1 例發(fā)生輕度、一過性白細(xì)胞減少，評估后均與干預(yù)藥物無關(guān)。兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

美 國 國 立 綜 合 癌 癥 網(wǎng) 絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后常規(guī)行化療輔助治療，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長患者生存。以MOSAIC、XELOXA 為主的臨床研究奠定了FOLFOX、XELOX 方案的一線治療地位[10-14]。目前防治Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床治療策略主要有術(shù)前新輔助化療和術(shù)后輔助化療[15]，如以奧沙利鉑為主的化療方案能夠降低6.2%～7.5%的5 年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[16]。安全有效的防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療手段是臨床研究的熱點和難點。

中醫(yī)藥是我國腫瘤綜合治療的重要組成部分，以往研究數(shù)據(jù)顯示，中醫(yī)藥聯(lián)合化療在防治Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有一定的作用，并且能改善生活質(zhì)量[17]。Yang 等[18]采用隊列研究觀察了202 例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者，觀察組98 例在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)綜合治療，對照組104 例予以西醫(yī)常規(guī)治療，發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組的2 年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為2%、16%，中位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間分別為26.5、16 個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究數(shù)據(jù)證實，對于Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)患者完成4 周期及以上術(shù)后輔助化療患者，復(fù)方斑蝥膠囊能夠進(jìn)一步提高2 年無病生存率，改善臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，且安全性較好。兩組的3 年DFS 分別為87%和77%，無明顯差異，可能與術(shù)后用藥時間相對較短、樣本量有限、Ⅲ期結(jié)直腸癌生物學(xué)行為差異等因素有關(guān)。需要在今后的研究設(shè)計時更好定位優(yōu)勢人群，探索合理的干預(yù)周期。

復(fù)方斑蝥膠囊由斑蝥、人參、黃芪、刺五加、三棱、半枝蓮、莪術(shù)、山茱萸、女貞子、熊膽粉、甘草組成，具有破瘀散結(jié)、解瘀通絡(luò)的功效。組方中人參、黃芪、刺五加補(bǔ)益肺脾，山茱萸、女貞子滋補(bǔ)肝腎之陰，共奏扶助正氣之效。三棱、莪術(shù)破血祛瘀，斑蝥、熊膽粉解毒止痛，同起祛逐邪氣之功。甘草健脾益氣、潤肺止咳，解毒和中，調(diào)和百藥，諸藥合用，扶正與祛邪兼顧。既往的基礎(chǔ)研究表明，復(fù)方斑蝥膠囊對DNA 的生物合成有抑制作用[19]，抗腫瘤機(jī)制是多途徑共同參與的過程，如下調(diào)eIF-5A、PRDX2 和上調(diào)Annexinv等途徑[20]來實現(xiàn)促凋亡抗增殖作用。組方中的人參[21]、黃芪[22]、莪術(shù)[23]、三棱[24]等中草藥亦被證實具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)食欲、提高體質(zhì)等作用。以上研究均支持復(fù)方斑蝥膠囊攻補(bǔ)兼施的組方特點和多靶點的協(xié)同作用，能有助于防治腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，又利于提高患者生存質(zhì)量。并且復(fù)方斑蝥膠囊為口服制劑，臨床應(yīng)用方便，安全性好，患者易于接受。本研究仍存在一些局限性，隨訪周期不足5 年，干預(yù)周期較短，未能實現(xiàn)遠(yuǎn)期療效的評估以及對腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險因素的分析。今后的研究還需要進(jìn)一步完善如術(shù)前是否接受治療、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、左或右結(jié)腸之分、中醫(yī)證候等多因素深入分析，并探索延長術(shù)后用藥時間、延長隨訪時間以觀察患者遠(yuǎn)期獲益情況等。藥物的安全性評價需密切關(guān)注，加強(qiáng)基于患者報告的不良事件評價，以更準(zhǔn)確全面的臨床數(shù)據(jù)為患者提供更加精準(zhǔn)、有效安全的治療手段。

致謝：感謝所有參與完成這項研究所做出貢獻(xiàn)的研究者及患者，同時感謝北京天創(chuàng)明達(dá)醫(yī)藥科技有限公司對于本項目數(shù)據(jù)統(tǒng)計及圖標(biāo)制作做出的貢獻(xiàn)和幫助。