蔣黎黎，陳蓉蓉

啟東市人民醫(yī)院檢驗科，江蘇 啟東2262000

肺癌是原發(fā)于肺泡組織或支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，調(diào)查顯示，近年來肺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，且死亡人數(shù)居各種惡性腫瘤的首位，形勢嚴(yán)峻[1]。臨床上將肺癌分為小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌兩大類，由于早期肺癌的臨床表現(xiàn)不明顯，一經(jīng)診斷多處于中晚期，預(yù)后較差[2-3]。因此，提高肺癌的早期診斷率對肺癌患者的治療及預(yù)后具有重要意義。腫瘤血清標(biāo)志物指由惡性腫瘤細(xì)胞代謝的一類物質(zhì)，其在血清中的濃度會隨著腫瘤細(xì)胞的增殖分化而升高，由于檢測簡單、方便，被廣泛應(yīng)用于腫瘤的早期診斷[4]。由于腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，單一的血清指標(biāo)檢測存在一定的局限性，血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合其他特異性指標(biāo)成為臨床研究的一個方向。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）是臨床診斷肺癌的常見腫瘤標(biāo)志物，其中CA72-4 一般存在于上皮細(xì)胞中，當(dāng)組織發(fā)生癌變時會迅速釋放到血液中，其診斷肺癌的靈敏度和特異度稍高于CEA、CA19-9[5-6]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者除了肺部有異變癥狀外，甲狀腺激素水平也存在異常[7]。本研究分析了游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、CA72-4 聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應(yīng)用價值，以期能夠提高肺癌的早期診斷率，改善患者預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年1 月于啟東市人民醫(yī)院就診的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診為肺癌；②具有明確的病理學(xué)診斷或細(xì)胞學(xué)診斷結(jié)果；③在進(jìn)行相關(guān)血清指標(biāo)檢測前未接受抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并肝臟轉(zhuǎn)移；③合并肺部嚴(yán)重感染；④合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾??；⑤合并甲狀腺疾病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入75 例肺癌患者，作為肺癌組。其中，男39 例，女36 例；年齡38～74 歲，平均（61.23±6.57）歲；病理類型：小細(xì)胞肺癌15 例，腺癌26 例，鱗狀細(xì)胞癌23 例，腺鱗癌11 例；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期34 例，Ⅲ～Ⅳ期41 例；分化程度：低分化38 例，中高分化37 例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46 例。選擇同期75 例健康體檢者作為健康組。其中，男38 例，女性37 例；年齡35～75 歲，平均（62.19±6.85）歲。肺癌組與健康組的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

收集兩組研究對象的臨床資料并記錄血清FT3、FT4 及CA72-4 水平。血清指標(biāo)檢測方法：采集患者的清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心后取上清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測FT3、FT4 水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測CA72-4 水平，所用儀器為羅氏CO‐BAS6000/8000 全自動化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑盒為配套試劑盒。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄并比較兩組研究對象的血清FT3、FT4及CA72-4 水平，肺癌組患者治療前后的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平，不同臨床特征肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平。分析FT3、FT4、CA72-4 及三者聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應(yīng)用價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operating characteris‐tic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評估FT3、FT4、CA72-4 及三者聯(lián)合對肺癌的診斷價值，以及FT3 對肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象血清FT3、FT4 及CA72-4水平的比較

肺癌組患者的血清FT3、FT4 水平均明顯低于健康組，血清CA72-4 水平明顯高于健康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組研究對象血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比較（±s）

表1 兩組研究對象血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比較（±s）

組別肺癌組（n=75）健康組（n=75）t值P值FT3（pmol/L）2.51±0.64 3.95±0.82 11.989＜0.01 FT4（pmol/L）11.37±1.56 16.59±1.91 18.331＜0.01 CA72-4（U/ml）5.26±1.02 3.67±0.78 10.724＜0.01

2.2 肺癌組患者治療前后血清FT3、FT4 及CA72-4水平的比較

治療后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均較治療前升高，血清CA72-4 水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后無效的肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均高于治療后無效的肺癌患者，血清CA72-4 水平低于治療后無效的肺癌患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平的比較（±s）

表2 治療前后肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平的比較（±s）

注：a與治療前比較，P＜0.05；b與治療后無效的患者比較，P＜0.05

時間及療效治療前（n=75）治療后有效（n=42）治療后無效（n=33）FT3（pmol/L）2.51±0.64 3.46±0.82a b 2.34±0.55 FT4（pmol/L）11.37±1.56 17.89±2.42a b 11.45±1.68 CA72-4（U/ml）5.26±1.02 3.84±0.90a b 5.10±1.13

2.3 不同臨床特征肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比較

不同病理類型、臨床分期、分化程度的肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血清FT3 水平低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.104，P＜0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血清FT4、CA72-4 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4水平（n=75）

2.4 FT3、FT4、CA72-4 及三者聯(lián)合對肺癌的診斷價值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T3、FT4、CA72-4 診斷肺癌的截斷值分別為2.80 pmol/L、14.53 pmol/L、4.35 U/ml，F(xiàn)T3、FT4、CA72-4 三者聯(lián)合診斷肺癌的AUC 值最高，其次是FT3、CA72-4、FT4。（表4、圖1）

表4 FT3、FT4、CA72-4 及三者聯(lián)合對肺癌的診斷價值

圖1 FT3、FT4、CA72-4及三者聯(lián)合診斷肺癌的ROC曲線

2.5 FT3 對肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值

FT3 診斷肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的截斷值為2.27 pmol/L，AUC值為0.719（95%CI：0.603～0.817），P＜0.01，靈敏度為82.76%，特異度為54.35%。（圖2）

圖2 FT3診斷肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

甲狀腺主要分泌兩種甲狀腺激素，一種為四碘甲狀腺原氨酸即甲狀腺素（thyroxine，T4），占比為93%；另一種是三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyro‐nine，T3），占比為7%，進(jìn)入血液循環(huán)的T3 中20%由甲狀腺產(chǎn)生，80%通過肝臟在5'-脫碘酶（5'-deio‐dinase，5'-DI）的作用下由T4 轉(zhuǎn)化而來[8-9]。甲狀腺激素不僅調(diào)節(jié)機(jī)體的生長、發(fā)育、新陳代謝，還參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡及腫瘤血管生成[10]。相關(guān)研究顯示，肺癌患者通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)甲狀腺激素的分泌，使血清T3、T4 濃度降低[11]。本研究結(jié)果顯示，肺癌組患者的血清FT3、FT4 水平均明顯低于健康組，血清CA72-4 水平明顯高于健康組，提示血清FT3、FT4 水平與肺癌的發(fā)生有關(guān)，可用于區(qū)分肺癌患者及健康者。治療后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均較治療前升高，血清CA72-4 水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后無效的肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。原因是肺癌患者因食欲不佳、組織遭到破壞、應(yīng)激反應(yīng)等，導(dǎo)致谷胱甘肽合成減少、甲狀腺激素抑制物及促腎上腺皮質(zhì)激素樣物質(zhì)分泌增多，導(dǎo)致5'-DI 活性降低及T3、T4 合成減少，使T4 在外周組織脫碘減少，轉(zhuǎn)化為T3 的量也減少，因此肺癌患者的T3、T4 濃度降低[12-13]。

本研究進(jìn)一步分析顯示，不同病理類型、臨床分期、分化程度的肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血清FT3 水平低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（P＜0.05），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血清FT4 及CA72-4 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致FT3 水平進(jìn)一步降低，可能與甲狀腺激素的促血管生成作用有關(guān)[14]。甲狀腺激素由甲狀腺分泌，受腦垂體調(diào)控的影響，大量增殖的腫瘤細(xì)胞可以浸潤周圍甲狀腺組織，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞凋亡，甲狀腺功能下降、FT3、FT4 表達(dá)減少，這與腫瘤細(xì)胞的類型無關(guān)[7]。CA72-4 是消化系統(tǒng)惡性腫瘤常用的血清標(biāo)志物，對胃癌和結(jié)腸癌的診斷具有較高的特異度和靈敏度，關(guān)于其在肺癌中表達(dá)的相關(guān)研究較少。劉小甲等[15]研究顯示，CA72-4 在肺腺癌中的表達(dá)水平高于肺鱗狀細(xì)胞癌，但譚祥[16]的研究發(fā)現(xiàn)CA72-4 在不同類型的肺癌中表達(dá)水平無差異。本研究結(jié)果顯示，腺癌中CA72-4的表達(dá)水平略高于鱗狀細(xì)胞癌，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T3、FT4、CA72-4診斷肺癌的最佳截斷值分別為2.80 pmol/L、14.53 pmol/L、4.35 U/ml，對 應(yīng) 的AUC 值 分 別 為0.829、0.709、0.784，靈 敏 度 分 別 為86.67% 、54.67% 、80.00%，特異度分別為66.67%、90.67%、72.00%，提示FT3 診斷肺癌的價值最高，靈敏度也最高，但特異度較低；FT4 診斷肺癌的靈敏度最低，但特異度最高；CA72-4 診斷肺癌的靈敏度和特異度處于中等水平。CA72-4 作為常用的腫瘤標(biāo)志物，診斷胃癌、胰腺癌的價值較高。孫士芳等[18]分析了肺泡灌洗液中CA72-4、CA19-9 對肺癌的診斷價值，結(jié)果顯示，CA72-4 診斷肺癌的截斷值為4.895 U/ml，AUC 值為0.668，靈敏度為64.00%，特異度為64.50%，其截斷值高于本研究中的血清CA72-4，靈敏度和特異度低于血清CA72-4。這是因為肺癌病灶處于支氣管或肺泡內(nèi)，腫瘤細(xì)胞分泌的特異性物質(zhì)首先分泌到支氣管肺泡內(nèi)，再循環(huán)回到血液中，因此肺泡灌洗液中CA72-4 的濃度高于血清中CA72-4 的濃度，靈敏度和特異度的差異可能是因為納入的對照病例不同，本研究以健康者作為對照，靈敏度和特異度高于肺部良性病變患者。關(guān)于甲狀腺激素鑒別肺癌的研究較少，可以明確的是惡性腫瘤細(xì)胞可以浸潤甲狀腺組織，影響甲狀腺激素的表達(dá)，血清中T3 的含量雖然低于T4，但生物活性較高，血清FT3 水平可反映機(jī)體的代謝情況，其診斷肺癌的靈敏度高于FT4[18-19]。本研究分析了FT3、FT4、CA72-4 三者聯(lián)合對肺癌的診斷價值，結(jié)果顯示，三者聯(lián)合診斷肺癌的AUC 值為0.893，靈敏度和特異度分別為92.00%、72.00%，診斷價值高于任意一種指標(biāo)單獨檢測，與既往類似研究的結(jié)果一致[20-21]。聯(lián)合檢測綜合了各個指標(biāo)的優(yōu)點，可以提高診斷的靈敏度，但同時特異度有所下降。本研究結(jié)果還顯示，F(xiàn)T3 在鑒別肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面也具有一定的價值，截斷值為2.27 pmol/L，AUC 值為0.719，靈敏度為82.76%，特異度為54.35%，F(xiàn)T3可作為監(jiān)測肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助手段。

綜上所述，F(xiàn)T3、FT4、CA72-4 單一指標(biāo)診斷肺癌的臨床價值有限，三者聯(lián)合檢測能夠提高診斷的靈敏度，同時血清FT3 檢測可還以作為診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助手段。