張雪瑩，曹海英，劉秀玲

駐馬店巿中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 駐馬店4630000

宮頸癌是婦科中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居于女性惡性腫瘤第二位，且隨著生活水平的提高，其發(fā)病率也在逐年攀升，嚴(yán)重影響女性健康和生活質(zhì)量[1]。臨床宮頸癌的治療多采用手術(shù)或放療，早期宮頸癌患者主要采用手術(shù)治療，中晚期患者則一般采用放療，這兩種方法均有較好的效果[2-3]。近年來(lái)，同步放化療已經(jīng)成為臨床的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但不同藥物的治療效果不盡相同。順鉑是臨床常用的化療藥物，效果較好但不良反應(yīng)明顯；奈達(dá)鉑是一種新型鉑類抗腫瘤藥物，有報(bào)告指出其不良反應(yīng)較順鉑小[4-5]，但關(guān)于二者在宮頸癌治療中的療效仍有爭(zhēng)議。因此，本研究旨在探討奈達(dá)鉑與順鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年5 月至2018 年5 月駐馬店巿中心醫(yī)院收治的中晚期宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟關(guān)于宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，均為初次確診；②年齡38～68歲；③臨床分期為Ⅱb～Ⅳa 期；④既往未接受過(guò)抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②存在遠(yuǎn)處病灶轉(zhuǎn)移；③合并嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病；④對(duì)奈達(dá)鉑、順鉑或本研究所用其他藥物不耐受；⑤病歷資料或隨訪資料不全。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入180 例中晚期宮頸癌患者，依據(jù)治療藥物將其分為奈達(dá)鉑組（n=92）和順鉑組（n=88），奈達(dá)鉑組患者接受奈達(dá)鉑同步放化療治療，順鉑組患者接受順鉑同步放化療治療。奈達(dá)鉑組患者年齡38～65 歲，平均（56.18±4.62）歲；臨床分期：Ⅱb 期42 例，Ⅲa 期15 例，Ⅲb 期27 例，Ⅳa 期8 例；病理類型：腺癌16 例，鱗狀細(xì)胞癌70例，腺鱗癌6 例。順鉑組患者年齡39～68 歲，平均（57.03±4.81）歲；臨床分期：Ⅱb 期46 例，Ⅲa 期12例，Ⅲb 期23 例，Ⅳa 期7 例；病理類型：腺癌18 例，鱗狀細(xì)胞癌65 例，腺鱗癌5 例。兩組患者年齡、臨床分期和病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受同步放化療。放療采用直線加速器15MVX 線外照射（每次1.8～2.0 Gy，每天1次，每周5 次）聯(lián)合以192Ir 為放射源的遠(yuǎn)程后裝系統(tǒng)進(jìn)行高劑量率的腔內(nèi)后裝治療（后裝治療當(dāng)天不進(jìn)行外照射，每次6.0 Gy，每周1 次）。兩組患者均于放療第一天同步進(jìn)行化療，奈達(dá)鉑組同步給予奈達(dá)鉑60 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間2 h 以上；順鉑組同步給予順鉑40 mg/m2靜脈滴注。兩組患者均治療4 個(gè)周期，每個(gè)周期28 天。

1.3 觀察指標(biāo)

①采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的近期療效[7]：完全緩解（com‐plete response，CR），病灶消失并持續(xù)4 周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%；疾病進(jìn)展（progressive dis‐ease，PD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增加≥20%或產(chǎn)生新病灶；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶縮小未達(dá)PR 或增加未達(dá)PD。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②采用查閱資料、電話或上門(mén)隨訪的方式，對(duì)兩組患者進(jìn)行為期2 年的隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020 年5 月，比較兩組患者的遠(yuǎn)期療效，包括2 年生存率、2 年局部復(fù)發(fā)率和2 年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。③治療前后，比較兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物，包括鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squa‐mous cell carcinoma-related antigen，SCC-Ag）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。④比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、血尿、血小板減少和白細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物的比較

治療前，兩組患者的SCC-Ag、CA125、CEA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的SCC-Ag、CA125、CEA 水平均低于本組治療前，且奈達(dá)鉑組患者的SCC-Ag 水平低于順鉑組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（μg/L，±s）

表1 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（μg/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，P＜0.05

指標(biāo)SCC-Ag CA125 CEA時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后奈達(dá)鉑組（n=92）19.21±6.08 4.72±1.35a b 63.24±12.16 25.41±7.25a 34.18±9.54 17.23±5.27a順鉑組（n=88）19.17±5.96 7.64±2.18a 63.39±12.14 27.06±7.62a 34.07±9.46 18.15±5.82a

2.2 近期療效的比較

奈達(dá)鉑組患者的臨床總有效率為90.22%（83/92），與順鉑組患者的92.04%（81/88）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.3 遠(yuǎn)期療效的比較

隨訪2 年，奈達(dá)鉑組患者的2 年生存率、2 年局部復(fù)發(fā)率和2 年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為86.96%（80/92）、6.52%（6/92）、5.43%（5/92）；順鉑組患者的2 年生存率、2 年局部復(fù)發(fā)率和2 年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為86.36%（76/88）、6.82%（6/88）、4.55%（4/88）；兩組患者的2 年生存率、2 年局部復(fù)發(fā)率和2 年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者血小板減少、白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；奈達(dá)鉑組患者惡心嘔吐和血尿發(fā)生率均明顯低于順鉑組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

同步放化療是目前中晚期宮頸癌的主要治療手段，與單純放療相比，同步放化療可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，以提高臨床療效[8-9]。鉑類化合物因療效較好成為婦科腫瘤的一線治療藥物。順鉑是鉑族金屬絡(luò)合物，以DNA 為靶點(diǎn)促使其在鏈接或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而干擾DNA 復(fù)制，可破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。研究表明，順鉑有廣譜抗腫瘤性，臨床可用于多種腫瘤的治療，其對(duì)非小細(xì)胞肺癌、食管癌、宮頸癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等實(shí)體瘤均有較好的療效[11-12]，但順鉑在治療過(guò)程中可能使患者發(fā)生嚴(yán)重的臟器毒性、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，降低患者的耐受性，嚴(yán)重者可能會(huì)中斷治療，嚴(yán)重影響患者的治療效果和生存質(zhì)量[13]。因此，醫(yī)學(xué)家一直致力于尋找毒性更小的新藥物，以提高患者的耐受性。

奈達(dá)鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物，可通過(guò)與水分子結(jié)合形成多種離子型物質(zhì)，再與DNA 堿基相結(jié)合，從而阻斷DNA 的復(fù)制。與順鉑相比，奈達(dá)鉑的療效與順鉑相當(dāng)，但水溶性是順鉑的10 倍，臨床用藥無(wú)需水化，使用更為方便，最重要的是奈達(dá)鉑具有腎毒性和胃腸道反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，患者耐受性更好，其他鉑類藥物治療失敗引起復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的腫瘤患者仍可選擇奈達(dá)鉑進(jìn)行化療，但有研究顯示，奈達(dá)鉑可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的血小板減少、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[14-16]。本研究結(jié)果顯示，同步放化療后，奈達(dá)鉑組和順鉑組臨床療效總有效率分別為90.22%和92.04%，2 年生存率分別為86.96%和86.36%，2 年局部復(fù)發(fā)率分別為6.52%和6.82%，2 年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為5.43%和4.55%，兩組患者的近期和遠(yuǎn)期療效無(wú)明顯差異，與既往研究結(jié)果一致[17]。在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面，本研究結(jié)果顯示，治療期間，奈達(dá)鉑組患者惡心嘔吐和血尿發(fā)生率均明顯低于順鉑組患者，表明奈達(dá)鉑的胃腸道反應(yīng)和腎臟毒性更小，有利于提高患者的耐受性，與既往研究結(jié)果相符[18]。在血小板減少和白細(xì)胞減少發(fā)生率方面，不同的研究顯示出不同的結(jié)果，周毅等[19]使用培美曲塞分別聯(lián)合奈達(dá)鉑和順鉑治療晚期肺腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受奈達(dá)鉑治療患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于接受順鉑治療的患者；孫桂霞和楊少琴[20]的研究顯示，使用奈達(dá)鉑治療的中晚期宮頸癌患者的血小板減少發(fā)生率明顯高于使用順鉑治療的患者；張欽華等[21]的研究顯示，奈達(dá)鉑治療鼻咽癌患者的血小板減少、白細(xì)胞減少發(fā)生率與接受順鉑治療的患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的血小板減少和白細(xì)胞減少發(fā)生率無(wú)明顯差異，可能與腫瘤部位及其他臨床用藥或治療方案不同有關(guān)。

研究顯示，多數(shù)宮頸癌患者血清SCC-Ag、CA125 和CEA 水平均明顯高于正常值，其水平與組織學(xué)分級(jí)、腫塊大小、浸潤(rùn)程度、細(xì)胞數(shù)目和轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)，因此，上述血清腫瘤標(biāo)志物是判斷宮頸癌治療效果及預(yù)后特異度較高的腫瘤標(biāo)志物[22]。本研究還從微觀水平探討了奈達(dá)鉑和順鉑的療效差異，結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的SCC-Ag、CA125、CEA 水平均低于本組治療前，且奈達(dá)鉑組患者的SCC-Ag 水平低于順鉑組患者，這可能是因?yàn)镾CC-Ag 是上述3 種腫瘤標(biāo)志物中靈敏度最高的。節(jié)陽(yáng)華等[23]分別使用奈達(dá)鉑與順鉑同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者后，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯下降，且經(jīng)奈達(dá)鉑治療患者的血清SCC-Ag 水平明顯低于經(jīng)順鉑治療的患者，表明SCC-Ag 可能對(duì)奈達(dá)鉑和順鉑的靈敏度有所差異。

綜上所述，奈達(dá)鉑與順鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效相當(dāng)，但奈達(dá)鉑不良反應(yīng)更小，且可明顯降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平。