趙盼，桑蝶，張育榮

北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京1001220

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用取得了突破性進(jìn)展，為患者帶來(lái)了顯著的生存獲益，但中國(guó)在臨床應(yīng)用免疫治療的時(shí)間相對(duì)較短，在免疫治療的療效和不良反應(yīng)方面經(jīng)驗(yàn)不多。腎透明細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腎癌病理類(lèi)型，對(duì)于晚期腎透明細(xì)胞癌，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Net‐work，NCCN）指南（2020 年）及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）公布的腎癌診療指南（2019 年）推薦PD-1/程序性死亡受 體 配 體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）單抗聯(lián)合阿昔替尼作為一線(xiàn)治療。一項(xiàng)匯集了25 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析比較了不同方案治療后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存率，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼可能是最好的選擇[1]，作為一線(xiàn)治療，降低了47%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在所有國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟風(fēng)險(xiǎn)組，以及PD-L1 表達(dá)組和PD-L1 非表達(dá)組均顯示出顯著性的獲益[2]。關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)不良反應(yīng)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示，約66%的患者至少出現(xiàn)過(guò)一種不良反應(yīng)，其中，嚴(yán)重不良反應(yīng)約占14%[3]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的不良反應(yīng)主要涉及免疫器官、皮膚、肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，但關(guān)于血液相關(guān)不良反應(yīng)方面的報(bào)道甚少。本文對(duì)北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的1 例PD-1 單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期腎癌致Ⅳ級(jí)血小板下降患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者，男性，50 歲，于2020 年5 月12 日因左股骨頸骨折于外院行左股骨頭置換術(shù)。2020 年6 月12 日行術(shù)后復(fù)查胸腹部CT，顯示右腎癌，左腎上腺轉(zhuǎn)移。2020 年7 月6 日至2020 年8 月24 日口服甲苯磺酸索拉非尼0.2 g，每日2 次，口服，治療期間血常規(guī)正常。2020 年8 月24 日復(fù)查血生化示血小板（blood platelet，PLT）312×109/L，白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)13.04×109，血紅蛋白（hemo‐globin，Hb）132 g/L，鈣（calcium，Ca）2.97 mmol/L。2020 年8 月25 日復(fù)查腹部磁共振成像（MRI）：①右腎腫物，考慮腎癌；②左腎上腺結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；③脊柱及骨盆多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。胸部CT：①雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；②右肺門(mén)及縱隔7 區(qū)腫大淋巴結(jié)伴壞死，考慮轉(zhuǎn)移；③椎體及胸骨骨質(zhì)密度不均勻，需警惕轉(zhuǎn)移。復(fù)查結(jié)果經(jīng)對(duì)比考慮甲苯磺酸索拉非尼治療無(wú)效，腫瘤進(jìn)展。于2020 年8 月26日給予信迪利單抗注射液200 mg（第1 天）+阿昔替尼片5 mg 口服治療，每12 小時(shí)1 次。治療后3天患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)模糊、尿失禁、雙下肢肌力Ⅱ級(jí)。

入院情況：治療后7 天入院，患者昏睡、意識(shí)模糊、二便失禁、左上肢皮下散在瘀斑，雙下肢肌力Ⅰ級(jí)。主要異常血生化指標(biāo)：PLT 4×109/L，WBC 9.28×109，Hb 123 g/L，Ca 5.03 mmol/L，PTH 3.32 pg/ml。

治療經(jīng)過(guò)：入院經(jīng)MDT 討論后認(rèn)為與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用有關(guān)，屬罕見(jiàn)的免疫相關(guān)血液不良反應(yīng)：先給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈滴注，每日2次，連續(xù)5天，之后減量至60 mg，靜脈滴注，每日1 次，連續(xù)6 天，最后醋酸潑尼松片40 mg口服，每日1 次，維持7 天；人免疫球蛋白25g 靜脈滴注，連續(xù)3 天；重組人血小板生成素注射液15 000 U 皮下注射連續(xù)7 天；注射用矛頭蝮蛇血凝酶1 U 靜脈注射，每日2 次，連續(xù)5 天預(yù)防出血；輸注3 個(gè)治療量的PLT；其余補(bǔ)液、利尿、降血鈣等支持治療。

病情轉(zhuǎn)歸：治療7 天后患者神志清、對(duì)答切題、二便自主功能恢復(fù)，可下床走動(dòng)。血常規(guī)：PLT 124×109/L，WBC 11.17×109，HGB 84 g/L，Ca 2.05 mmol/L，PTH 40.0 pg/ml。2020 年9 月16 日PLT 正常后行右髂前上棘骨髓穿刺未見(jiàn)異常。

2 討論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)血小板減少癥病例在臨床中較罕見(jiàn)。一項(xiàng)薈萃分析系統(tǒng)回顧了9324 例患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為9.8%、0.9%和2.8%[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的免疫相關(guān)性血小板減少的57 例患者中，65%的患者單獨(dú)應(yīng)用抗PD-1 單抗，16%的患者應(yīng)用抗細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lym‐phocyte-associated antigen-4，CTLA-4），18%的患者將二者聯(lián)合應(yīng)用，2%的患者應(yīng)用抗PD-L1 單抗[5]。大多數(shù)免疫相關(guān)性血小板減少的發(fā)生時(shí)間在用藥后12 周內(nèi)，中位時(shí)間約為41 天，其中，7 例合并消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，4 例合并其他血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，另外，還有少數(shù)合并皮膚和內(nèi)分泌異常的病例；嚴(yán)重程度分級(jí)和其他血小板減少情況相同，通常達(dá)到4 級(jí)才會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重自發(fā)出血，包括皮膚黏膜出血等，嚴(yán)重者可危及生命[7-8]。有研究報(bào)道了相關(guān)臨床案例及治療經(jīng)驗(yàn)[5-7]。本文的腎癌患者在應(yīng)用信迪利單抗注射液聯(lián)合阿昔替尼治療后出現(xiàn)了嚴(yán)重的血小板下降，結(jié)合服用阿昔替尼引發(fā)不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，考慮主要為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。按免疫相關(guān)血液學(xué)毒性的相關(guān)診治指南治療后，患者的病情迅速好轉(zhuǎn)，亦證實(shí)其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，78%的患者發(fā)生了Ⅳ級(jí)免疫相關(guān)性血小板減少，所有患者均應(yīng)用激素治療，66.67%的患者同時(shí)應(yīng)用了人免疫球蛋白，22%的患者對(duì)治療并無(wú)反應(yīng)。免疫相關(guān)性血小板下降緩解后是否需再次應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑尚無(wú)定論，需平衡再次用藥的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并開(kāi)展臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究[4,6,9]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為一系或多系血細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可危及生命。雖然腎癌致嚴(yán)重血小板下降相當(dāng)罕見(jiàn)，但臨床個(gè)案報(bào)道為其臨床診斷與治療提供了借鑒，也為探究其內(nèi)在機(jī)制提供了依據(jù)。