潘志格，孫丕云

柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州5450000

鼻咽癌在中國(guó)華南地區(qū)的發(fā)病率高達(dá)50/10萬(wàn)，目前，調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）是其主要治療手段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，采用IMRT 治療的鼻咽癌患者的5 年局部控制率達(dá)90%以上，5 年生存率達(dá)80%左右[1]，但仍有20%左右的局部晚期鼻咽癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]。目前，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的主要原因。在中國(guó)鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)，鼻咽癌的病理類型以非角化性癌為主，其中，未分化型非角化性癌占90%以上。由于該病理類型的特殊性，其對(duì)化療的敏感性亦較高。研究證明，對(duì)于局部晚期鼻咽癌，與單純放療相比，同期放化療在局部控制率、總生存率（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存率（progres‐sion-free survival，PFS）方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)[4-5]。近年來(lái)，誘導(dǎo)化療在局部晚期鼻咽癌的治療方面也取得了一定進(jìn)展。靶向治療和免疫治療應(yīng)用于鼻咽癌的相關(guān)臨床研究陸續(xù)報(bào)道，不良反應(yīng)可耐受，近期療效較好，Ⅲ期臨床研究結(jié)果值得期待。鼻咽癌的治療方法豐富，希望能夠結(jié)合現(xiàn)有的治療方法制訂出個(gè)體化的治療策略，以進(jìn)一步提高鼻咽癌患者的長(zhǎng)期生存率，減少不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。因此，本文從鼻咽癌個(gè)體化分期、個(gè)體化化療方式、靶向及免疫治療的合理選擇方面對(duì)鼻咽癌個(gè)體化治療策略的制訂進(jìn)行探討。

1 鼻咽癌的個(gè)體化分期

目前，主要采用第8 版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）鼻咽癌TNM 分期系統(tǒng)對(duì)鼻咽癌進(jìn)行分期，但該分期系統(tǒng)僅限于腫瘤解剖結(jié)構(gòu)的診斷，具有一定的局限性。大量研究證實(shí)鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均與EB 病 毒DNA（Epstein-Barr virus DNA，EBV DNA）密切相關(guān)[6-8]。在鼻咽癌高發(fā)區(qū)，初治鼻咽癌患者的血漿EBV DNA 檢出率約為50%，晚期鼻咽癌患者的血漿EBV DNA 檢出率高達(dá)90%以上[8-9]。Tang 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，治療前血漿EBV DNA 水平能更好地判斷預(yù)后，治療前血漿EBV DNA 水平高（＞4000 copies/ml）的患者的5 年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis free survival，DMFS）比EBV DNA 水平低（＜4000 copies/ml）的患者高10%。宗井鳳等[9]發(fā)現(xiàn)治療前EBV DNA 的絕對(duì)值是初治鼻咽癌患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。來(lái)自中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，以治療前血漿EBV DNA（pre-NDA）2010 copies/ml 為臨界值，將＞2010 和≤2010 的鼻咽癌患者分為高危組和低危組，兩組患者均接受同期放化療，結(jié)果顯示，兩組患者的3 年無(wú)瘤生存率（disease-free sur‐vival，DFS）分 別 為78.1%和93.6%，OS 分 別 為92.3%和98.9%，DMFS 分別為85.5%和96.6%（P＜0.01），兩組患者的3 年DFS、OS 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11]。因此，有學(xué)者提出將EBV NDA 水平整合至鼻咽癌的臨床分期中，進(jìn)一步改善現(xiàn)有分期系統(tǒng)的局限性[12-14]。馬駿教授團(tuán)隊(duì)對(duì)979 例患者的臨床資料進(jìn)行分析，將EBV DNA 水平納入TNM 分期系統(tǒng)進(jìn)行階段分組，得出一個(gè)新的臨床分期系統(tǒng)：RⅠ期（T1N0期）、RⅡA期（T2～3N0期或T1～3N1期且EBVDNA≤2000 copies/ml）、RⅡB期（T2～3N0期或T1～3N1期且EBV DNA＞2000 copies/ml）、RⅢ期（T1～3N2期 且EBV DNA＞2000 copies/ml 或T4N0～2期）、RⅣA 期（TanyN3期）和RⅣB 期（TanyNanyM1期）。其中，RⅠ期、RⅡA 期、RⅡB 期、RⅢ期和RⅣA 期鼻咽癌患者的5 年P(guān)FS 分別為100%、87.9%、76.7%、68.7%和50.4%，具有明顯差異，提示與第8版AJCC 分期系統(tǒng)相比，其具有更好的預(yù)測(cè)性[14]。因此，在鼻咽癌高發(fā)地區(qū)，建議將EBV DNA 整合至TNM 分期系統(tǒng)，有助于篩選高?；颊?，指導(dǎo)個(gè)體化治療。

2 個(gè)體化選擇化療方式

2.1 誘導(dǎo)化療的選擇

誘導(dǎo)化療在鼻咽癌中的應(yīng)用曾備受爭(zhēng)議。近年來(lái)，誘導(dǎo)化療在局部晚期鼻咽癌的治療中取得了一些進(jìn)展。GZ2008 試驗(yàn)證實(shí)誘導(dǎo)化療明顯提高了患者的DFS 和DMFS[15]。GZ2011 試驗(yàn)結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療不僅提高了局部晚期鼻咽癌患者的OS，而且提高了DMFS[16]。Chen 等[17]將這兩項(xiàng)試驗(yàn)與香港和新加坡的另外兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（PWH、NCCS）進(jìn)行了合并分析，結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療（in‐duction chemotherapy，IC）+同期放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）在PFS 和OS 方面均比單獨(dú)CCRT 有優(yōu)勢(shì)，且其生存優(yōu)勢(shì)主要與改善DC 情況有關(guān)。2018 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已將誘導(dǎo)化療作為Ⅱa 類證據(jù)供局部晚期患者選擇使用。目前，專家組建議誘導(dǎo)化療主要適用于以下患者：①T3、T4期患者；②巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；③鼻咽癌引起癥狀嚴(yán)重的患者；④因各種原因如口腔處理或機(jī)器設(shè)備緊張需長(zhǎng)時(shí)間等待放療的患者[17-18]。

誘導(dǎo)化療帶來(lái)的生存獲益可能與EBV DNA水平有關(guān)。Hao 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，治療前EBV DNA＞1550 copies/ml 的鼻咽癌患者接受誘導(dǎo)化療能明顯提 高PFS 和DMFS；另 外，誘 導(dǎo) 化 療 為N2～3期 和EBV DNA＞4000 copies/ml 的鼻咽癌患者帶來(lái)的獲益更多[20]。Peng 等[21]通過(guò)建立誘導(dǎo)化療效益評(píng)分（IC benefit score，ICBS）模型發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)分類、總體分期和治療前血漿EBV DNA 水平?jīng)Q定了鼻咽癌患者誘導(dǎo)化療是否獲益，對(duì)于治療前EBV NDA為0 的患者，應(yīng)避免采用誘導(dǎo)化療。因此，誘導(dǎo)化療的選擇除了參考上述適應(yīng)證外，建議增加另一個(gè)必備條件，即EBV DNA＞1550 copies/ml。

臨床上，鼻咽癌的常用誘導(dǎo)化療方案主要有氟尿嘧啶+順鉑（PF）、多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶（TPF）、多西他賽+順鉑（TP）和吉西他濱+順鉑（GP）方案。目前，上述方案的療效高低尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，TPF 方案誘導(dǎo)化療+CCRT 明顯提高了局部晚期鼻咽癌患者的OS、DFS 和無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率（local relapse-free survival，LRFS）[16,22]，但該聯(lián)合方案治療引起的不良反應(yīng)較單純同期放化療大，患者耐受性欠佳。有研究發(fā)現(xiàn)，采用GP 方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療也顯示出良好的療效，且不良反應(yīng)可耐受[23]。Zhao 等[24]在一項(xiàng)關(guān)于GP 方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的研究中指出，應(yīng)用GP 方案誘導(dǎo)化療的患者比應(yīng)用其他化療方案（TP、PF）患者的DFS 和OS 更高。根據(jù)目前的研究結(jié)果可以看出，TPF、GP 方案較其他方案具有一定的優(yōu)勢(shì)，但隨著白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、替吉奧、奈達(dá)鉑、洛鉑等新藥的出現(xiàn)，可能會(huì)出現(xiàn)更優(yōu)的組合方案。

2.2 同期化療的選擇

Intergroup 0099 試驗(yàn)奠定了同期放化療在中晚期鼻咽癌治療中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位[25]。同期化療主要通過(guò)提高局部控制率、增加放療敏感性從而提高患者的總生存率。隨著IMRT 的出現(xiàn)，靶區(qū)體積劑量明顯提高，同期化療帶來(lái)的獲益空間可能會(huì)有所減少。部分研究發(fā)現(xiàn)，同期放化療的療效并不優(yōu)于單純放療，而且增加了治療毒性[26-29]。張帆等[29]針對(duì)鼻咽癌中危組人群（Ⅱ期和T3N0M0期）進(jìn)行了大樣本量的回顧性研究，結(jié)果顯示，單純放療組和同期放化療組患者的DFS 分別為92.8%和91.2%，OS 分別為98.2%和98.9%，DMFS 分別為96.4%和96.3%，均無(wú)明顯差異，提示對(duì)于IMRT 治療下的中危鼻咽癌患者，同期化療并不能帶來(lái)生存獲益。Liu 等[30]的薈萃分析也認(rèn)為在IMRT 時(shí)代，同期化療的加入并不能使Ⅱ鼻咽癌患者獲益。Ou 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，同期化療對(duì)患者的DMFS略有影響，但不是OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。然而，這些研究均為回顧性研究，且研究中使用的分期系統(tǒng)均不是AJCC 第8 版TNM 分期系統(tǒng)，其差別恰好在Ⅱ期和Ⅲ期的變動(dòng)最大，因此，基于以上研究尚不能否定同期化療的地位。在既往的回顧性研究中，在IMRT 的基礎(chǔ)上進(jìn)行同期化療不能給患者帶來(lái)生存獲益。

2020 版NCCN 指南中，同期放化療仍是T1N1～3期和T2～4Nany 期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，順鉑仍是目前最有效的同期化療藥物，以200 mg/m2的總量為標(biāo)準(zhǔn)劑量。然而，順鉑治療引起的胃腸道反應(yīng)、耳毒性及腎毒性較大，尤其是行誘導(dǎo)化療后再行同期放化療患者的耐受性較差，因此，嘗試選用其他鉑類替代順鉑。Tang 等[32]開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，放療期間使用奈達(dá)鉑同期化療的療效與順鉑相當(dāng)，且胃腸道反應(yīng)較輕，患者易接受，與其他研究的結(jié)論[33]相同。另外，還有研究認(rèn)為卡鉑和洛鉑應(yīng)用于鼻咽癌的療效與順鉑相當(dāng)，患者依從性更好，主要不良反應(yīng)為血小板減少[34-36]。因此，臨床中，為確保順利完成治療，根據(jù)患者的個(gè)體差異適當(dāng)調(diào)整同期化療方案應(yīng)該是可行的。

2.3 輔助化療的選擇

NCCN 指南曾將同期放化療聯(lián)合輔助化療作為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但多項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)該方案的不良反應(yīng)較大，順應(yīng)性差，而同期放化療的療效與該方案療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)明顯減輕[37-38]。隨后，輔助化療在臨床上的應(yīng)用逐漸減少，但近期似乎又呈回溫的趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，治療后血漿EBV DNA 水平可以預(yù)測(cè)鼻咽癌患者的預(yù)后。Huang 等[39]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)血漿EBV DNA 水平是總生存情況的獨(dú)立預(yù)后因素，能更早地篩選出預(yù)后較差的患者，并及時(shí)給予輔助治療。矯德馨等[40]分析了98 例晚期鼻咽癌患者同步放化療后的血漿EBV DNA 水平與療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，在治療后進(jìn)展者中，88%的患者的EBV DNA 為陽(yáng)性，而完全緩解者的EBV DNA 為陰性。Lin 等[41]發(fā)現(xiàn)，同期放化療后血漿EBV NDA 持續(xù)陽(yáng)性的患者的OS 和PFS 均明顯降低，推薦此類患者行輔助化療。隨著分子診斷技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的分子標(biāo)志物與鼻咽癌的診斷、療效及預(yù)后密切相關(guān)，基于EBV DNA 或微小RNA（microRNA，miRNA）等分子標(biāo)志物篩選出高危患者進(jìn)行輔助化療可能使患者獲益[42-43]。目前，結(jié)合治療后的EBV DNA 水平篩選輔助化療人群的NPC-0502 研究（NCT00370890）正在進(jìn)行中，期待該研究結(jié)果能進(jìn)一步明確輔助化療的價(jià)值。

3 靶向治療的選擇

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor re‐ceptor，EGFR）在鼻咽癌組織中呈高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 的過(guò)表達(dá)與鼻咽癌患者的不良預(yù)后有關(guān)[44]。Chua 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 的表達(dá)情況與區(qū)域控制情況、無(wú)復(fù)發(fā)生存情況相關(guān)，提示抗EGFR 治療可能給鼻咽癌患者帶來(lái)生存獲益。 2005 年，NCT4227 研究首個(gè)證實(shí)了西妥昔單抗（cetuximab，也稱C225）聯(lián)合放療在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的顯著療效[46]。2006 年，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)C225 用于頭頸部腫瘤的治療。近年來(lái)，關(guān)于抗EGFR 單抗類藥物應(yīng)用于鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效亦逐漸被報(bào)道。靶向治療對(duì)晚期鼻咽癌或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌具有治療意義。有研究采用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（包括首診轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移），結(jié)果顯示，患者的5 年OS、PFS 分別為34.9%和30%，其中，首診轉(zhuǎn)移患者的5 年OS 達(dá)58.8%，PFS 達(dá)52.9%，療效顯著[47]。You 等[48]將Ⅱ～Ⅳb 期鼻咽癌患者采用單純同期放化療與同期放化療聯(lián)合抗EGFR 單抗（西妥昔單抗或尼妥珠單抗）治療的療效進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示，聯(lián)合抗EGFR 單抗組患者的OS、DFS 和DMFS 均高于對(duì)照組。有研究對(duì)730 例采用IMRT聯(lián)合順鉑同期化療的局部晚期鼻咽癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中，184 例患者聯(lián)合使用了尼妥珠單抗，結(jié)果顯示，含尼妥珠單抗的方案能明顯提高患者的5 年OS（88.91%）（P=0.006）[49]。石興源等[50]的研究亦顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同期放化療能顯著提高局部晚期鼻咽癌患者的OS，且不良反應(yīng)小。廖希一等[51]將局部晚期鼻咽癌患者放療時(shí)聯(lián)合尼妥珠單抗同步與順鉑同步治療的效果進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示，兩者的療效相當(dāng)，且行放療聯(lián)合尼妥珠單抗同步治療的患者的不良反應(yīng)明顯減輕，但該研究納入的病例數(shù)較少，其研究結(jié)果有待大樣本量研究加以驗(yàn)證。陸穎等[52]對(duì)比了尼妥珠單抗聯(lián)合PF 方案誘導(dǎo)治療與TPF 方案誘導(dǎo)化療對(duì)于局部晚期鼻咽癌患者的近期療效，發(fā)現(xiàn)前者治療頸部淋巴結(jié)的療效更優(yōu)。然而，Mao 等[53]則認(rèn)為抗EGFR 單抗的加入僅能夠?yàn)镋GFR 和VEGF 高表達(dá)的患者帶來(lái)獲益。使用分子靶向藥物治療鼻咽癌的療效確切，靶向治療聯(lián)合放化療可能成為更有效的組合模式。另外，對(duì)于同期化療不能耐受的患者，放療同期配合靶向治療也可能是一種不錯(cuò)的選擇。

4 免疫治療的選擇

鼻咽癌的免疫治療方法主要包括過(guò)繼性T 細(xì)胞療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤疫苗。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其在淋巴瘤、惡性黑色素瘤、胃癌等腫瘤的治療中均取得了較好的療效。研究顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑[程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）]）對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有治療意義。研究顯示，一線化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌使用國(guó)產(chǎn)PD-1 抑制劑camrel‐izumab（SHR-1210）單藥的有效率為34%，而聯(lián)合GP 方案的有效率為91%，且不良反應(yīng)可耐受[54]。Lv 等[55]對(duì)多種PD-1 抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌治療中的安全性及療效進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，camreli‐zumab 的不良反應(yīng)最??；在一線治療中，nivolumab的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為40%，camrelizumab+化療的ORR 明顯高于單獨(dú)化療（90.9%vs64.1%）；在二線治療中，camrelizumab的ORR 較 高（34.1% ），其 次 是pembrolizumab（26.3%）、JS001（23.3%）和nivolumab（19.0%）。PD-1 抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌治療中的療效確切，關(guān)于PD-1 抑制劑應(yīng)用于局部晚期鼻咽癌的研究（NCT03267498、NCT03427827）正在開(kāi)展，期待其研究結(jié)果。

5 小結(jié)與展望

IMRT 是鼻咽癌的主要治療手段，化療在鼻咽癌的治療中仍具有一定地位，靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)給鼻咽癌的治療帶來(lái)了新的希望。綜合現(xiàn)有的治療方法進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)體化治療是目前該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。本文從鼻咽癌分期、化療方式的選擇、靶向治療及免疫治療的選擇方面進(jìn)行探討，并提出建議，旨在為鼻咽癌的個(gè)體化治療提供參考。以上治療策略以改善遠(yuǎn)期生存情況、提高生活質(zhì)量為目的，尚需前瞻性研究加以證實(shí)和完善。