亨廷頓氏癥（HD）是一種罕見的遺傳性腦失調(diào)疾病，它會導致神經(jīng)元進行性退化，運動和認知能力受損，發(fā)病后大約15年就會死亡。大多數(shù)亨廷頓基因（HTT）致病性突變攜帶者都會在中年時出現(xiàn)癥狀，但腦異?？赡茉诖耸昵熬鸵殉霈F(xiàn)。巴納特（Barnat）等人描述了HTT基因突變的人類胚胎大腦皮層和小鼠胚胎大腦皮層注定會發(fā)生神經(jīng)元前體異常。這些發(fā)現(xiàn)對于早期發(fā)育、疾病的出現(xiàn)以及治療干預時機提供了參考。

HTT的突變導致了連續(xù)DNA三聯(lián)體CAG數(shù)量的增加，CAG負責編碼谷氨酰胺。這就導致了亨廷頓蛋白突變體（mHTT）中含有39個或更多的谷氨酰胺殘基。大多數(shù)受影響的個體為突變雜合子，在突變的HTT等位基因中平均含有42個CAG重復，并且在中年時發(fā)病。巴納特等人研究的人類胚胎的CAG重復數(shù)均在這個范圍內(nèi)，不過，10%的HTT突變體攜帶者有55個或更多的CAG重復，并且在青少年期即發(fā)病。因此，CAG重復序列長度與發(fā)病年齡呈負相關(guān)。

在HTT突變基因攜帶者去世后對其進行尸檢，發(fā)現(xiàn)其大腦中皮質(zhì)和新紋狀體（由人腦中的尾狀核和殼核組成）明顯萎縮。新紋狀體是一個很大程度上受皮質(zhì)神經(jīng)支配的區(qū)域。在疾病發(fā)生的前十年，大腦成像即可檢測到大腦皮層變薄的情況。從皮質(zhì)神經(jīng)元到新紋狀體神經(jīng)元投射的缺失導致了疾病早期癥狀的出現(xiàn)，包括輕微的不自主運動、執(zhí)行功能下降和情緒變化。大多數(shù)HD小鼠模型，包括巴納特等人研究的模型，都在小鼠HTT基因中植入了擴增的CAG重復；但當這些老鼠成年后，它們并不會出現(xiàn)人類疾病中常見的嚴重的神經(jīng)病理學特征和運動缺陷。不過發(fā)現(xiàn)，人類和小鼠HD的一個共同的神經(jīng)病理學特征是在皮層和新紋狀體神經(jīng)元的細胞核和細胞質(zhì)中存在mHTT聚集物。

巴納特等人發(fā)現(xiàn)，13周大的人類胎兒大腦和13.5天大的小鼠胚胎大腦中存在的mHTT破壞了調(diào)控祖細胞的細胞核動態(tài)遷移這一過程，并導致神經(jīng)元前體細胞分化細胞命運的過早定型。mHTT和其他蛋白被錯誤定位，參與異常的蛋白質(zhì)相互作用，最終導致功能障礙。來自同一HD小鼠模型的胚胎干細胞經(jīng)培養(yǎng)后也表現(xiàn)出“過早”的神經(jīng)發(fā)生，這是由祖細胞和神經(jīng)誘導狀態(tài)之間的失衡引起的。如果這種情況發(fā)生在HD患者的整個神經(jīng)發(fā)生過程中，它可能會影響神經(jīng)元密集度和分布，導致腦體積縮小。然而，了解胚胎期和出生后早期的其他事件——包括星形膠質(zhì)細胞的產(chǎn)生、突觸的形成和修剪，以及程序化的細胞死亡——對于辨別突變的HD基因?qū)θ祟惔竽X皮層形成的影響是必要的。

野生型HTT在發(fā)育中和成年小鼠的大腦中都有表達，在神經(jīng)元中也有高表達。該蛋白在出生后2～7天的發(fā)育中的小鼠大腦中達到最高表達水平，在這段時間里，星形膠質(zhì)細胞遍布大腦皮層，神經(jīng)元開始擴展分支并形成突觸連接。在這一時期，研究人員認為正是mHTT與其他蛋白質(zhì)的異常相互作用干擾了許多功能，包括膜運輸、細胞骨架依賴型的突觸囊泡運輸以及突觸激活。這些改變了的功能反過來會破壞大腦皮層和其他區(qū)域之間的突觸連接，從而導致疾病。

有研究支持mHTT對皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)育的影響。HD基因攜帶者在預測的發(fā)病期前幾十年，頭圍和身體質(zhì)量指數(shù)都會發(fā)生輕微下降。此外，從青少年時期發(fā)病的HD患者的干細胞中提取的人皮層神經(jīng)元在神經(jīng)突生長和激發(fā)動作電位方面存在延遲，它們的突觸功能相關(guān)基因表達水平較低。在巴納特等人使用的相同的HD模型中，年輕的小鼠新紋狀體神經(jīng)元的電生理特性發(fā)生了改變，而較年長的小鼠則表現(xiàn)出皮質(zhì)體積和厚度的略微減少。

mHTT對神經(jīng)發(fā)生以及出生后和成年早期大腦發(fā)育的持久影響可以通過補償性體內(nèi)平衡過程被阻抑幾十年之久。例如：人類HD和小鼠HD的分子通路被激活，以應對HD患者神經(jīng)元中發(fā)生的氧化應激和能量代謝的改變；干細胞似乎在去世后的HD患者大腦尾狀核附近的室管膜下區(qū)域聚集，提示神經(jīng)發(fā)生增加；此外，去世后的HD患者大腦新紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元，其生長過程增長，能夠長出更多的棘，表明神經(jīng)元具有可塑性。

巴納特等人提供的明確證據(jù)表明，HD中的突變對人類胎兒大腦的皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生有影響，這就引發(fā)了一個疑問：這究竟在多大程度上影響皮質(zhì)功能。目前的主要治療方法是降低HTT及其編碼的突變蛋白的表達量。但有了這些新發(fā)現(xiàn)，我們有必要去考慮這種降低突變基因表達的治療方式應該在什么時候開始實施，以及這種治療是否能減輕神經(jīng)發(fā)育早期出現(xiàn)的潛在缺陷。

資料來源 Science