伏開全，尹德錄，李群星，邵澤波，邵揚歌

（徐州醫(yī)科大學附屬連云港醫(yī)院，連云港 222002）

冠心病（Coronary heart disease，CHD）是老年常見慢性心功能疾病，其發(fā)展至終末期常引發(fā)多種合并癥，其中以心力衰竭（Heart failure，HF）最為常見，部分患者雖經(jīng)內(nèi)科優(yōu)化治療，但日常仍有發(fā)作，須長期、反復(fù)住院，為難治性HF［1］。托伐普坦是治療CHD 合并難治性HF常用藥，但臨床試驗［2］表明，托伐普坦容易引起血漿滲透壓升高，并且用藥后患者不良反應(yīng)較多。鹽酸曲美他嗪主要通過調(diào)節(jié)心肌代謝來預(yù)防和治療CHD 引起的HF，其具有安全性高、藥效長及作用力強的優(yōu)點［3］，其對于CHD 合并HF 的研究主要集中在慢性HF 的治療方面，對難治性HF 的治療報道較少，因此本研究將鹽酸曲美他嗪與托伐普坦聯(lián)合用于CHD 伴難治性HF 的治療，分析其治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019 年02 月～2020 年06 月我院心血管內(nèi)科收治的CHD 伴難治性HF 患者80 例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，要各40 例。對照組男25 例，女15 例；年齡61～75 歲，平均（68.13±5.22）歲；病程5～8 年，平均（6.33±1.31）年；心功能分級［4］Ⅱ級10 例，Ⅲ級22 例，Ⅳ級8 例。觀察組患者男24例，女16 例；年齡45～74 歲，平均（67.80±5.17）歲；病程5～8 年，平均（6.21±1.10）年；心功能Ⅱ級9 例，Ⅲ級24 例，Ⅳ級7 例。兩組患者性別、年齡、病程、心功能分級等一般資料均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究獲本院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《冠狀動脈粥樣硬化心臟病診斷標準》［5］中CHD 診斷標準者，并符合難治性HF 的臨床特征：呼吸困難或乏力、運動耐力下降、心臟增大、頸靜脈充盈、肝大和壓痛、發(fā)紺、下垂性水腫和胸腹水，并符合相關(guān)影像學特征：左心室增大、脈搏強弱交替，聽診可聞及肺部啰音等；②美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級者；③對本研究所使用的藥物無過敏反應(yīng)者；④無精神障礙、語言障礙、聽力障礙等影響研究進程者；⑤治療依從性好、對本研究知情同意者。排除標準：①因心包炎、瓣膜性心臟病、活動性心內(nèi)膜炎、重癥心肌炎及急性冠脈綜合征等疾病引起HF 者；②合并出血性疾病、心房顫動、感染性疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤者；③在參加本研究前1 個月使用過他汀類藥物者；④嚴重肝腎功能疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病者。

1.3 治療方法 兩組均行常規(guī)治療，包括吸氧、利尿、擴血管藥物的應(yīng)用等。 對照組患者采用口服托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，15 mg/s）進行治療，15 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用鹽酸曲美他嗪（北京萬生藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20056425，20 mg/s）進行治療，20 mg/次，3次/d，兩組均治療3 個月。

1.4 檢測指標

1.4.1 生化指標 治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，3500 rpm 離心10 min 分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、可溶性CD40（sCD40）、可溶性CD146（sCD146）、血肌酐（SCR）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供；采用比色熒光法檢測患者血尿酸（BUA）水平，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.4.2 心功能指標 采用LOC-ZQ9 型彩色超聲儀檢測左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），儀器由美國GE 公司提供，設(shè)定線陣探頭頻率為2～5 MHz。

1.4.3 不良反應(yīng) 治療后，兩組高鈉血癥、口干、口渴等不良反應(yīng)由護理人員統(tǒng)一進行統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 進行處理，所有指標均采用均數(shù)±標準差表示，兩組比較采用t 檢驗，治療前后比較采用配對t 檢驗。以P<0.05 差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后炎癥因子和sCD40、sCD146 水平比較 治療后兩組TNF-α、IL-6、IL-8、sCD40 和sCD146水平較治療前均顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療前后TNF-α、IL-6、IL-8水平比較（ng/L）

2.2 兩組患者治療前后SCR、BUA 和NT-proBNP水平比較 治療后較治療前，兩組NT-proBNP 水平顯著降低，對照組SCR 水平顯著升高（P<0.05）；治療后，觀察組SCR 和NT-proBNP 水平顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后SCR、BUA和NT-proBNP水平比較

2.3 兩組患者治療前后心功能指標LVEDD、LVESD和LVEF 比較 治療后兩組LVEF 顯著高于治療前，觀察組高于對照組；治療后，兩組LVEDD、LVESD 顯著低于治療前，觀察組顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后LVEDD、LVESD和LVEF比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后，對照組發(fā)生高鈉血癥1 例，口干癥2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%；觀察組發(fā)生高鈉血癥2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

CHD 伴難治性HF 是臨床常見的心血管疾病，具有較高的致殘率和病死率，其可嚴重影響患者健康，已成為世界性公共衛(wèi)生問題［6］。目前，CHD 伴難治性HF 的臨床治療主要通過改善患者心功能、逆轉(zhuǎn)心室重塑進行治療［7］。鹽酸曲美他嗪是哌嗪類衍生物，可以較好地改善心肌代謝，提高心肌效率［8］。本研究治療后，兩組心功能均得到改善，觀察組改善程度顯著高于對照組，這與既往研究［9］結(jié)果一致。CHD 伴難治性HF 患者心室收縮和舒張功能降低，并伴有心室重構(gòu)現(xiàn)象。有研究［10］顯示，鹽酸曲美他嗪在短期內(nèi)降低心室舒張末壓，其通過改善、優(yōu)化缺血心肌的代謝并“喚醒”冬眠心肌及鈍抑心肌而實現(xiàn)心室重構(gòu)的改善，從而改善心臟的收縮及舒張功能，減小LVEDD 和LVESD，進一步升高LVEF。有研究［11］采用門控單光子發(fā)射計算機斷層顯像技術(shù)對鹽酸曲美他嗪治療后的CHD 伴HF 患者的心功能進行檢測，發(fā)現(xiàn)鹽酸曲美他嗪可以改善患者的心肌灌注，但不伴有血流動力學的變化，因此它與其托伐普坦等藥物聯(lián)用不會增加藥物的不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

炎性因子在CHD 伴難治性HF 的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要促進作用，其能促進心肌細胞肥大、壞死及凋亡，進而介導(dǎo)心室重塑［12］，有研究［13］表明，高炎癥因子水平可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞上sCD146 的高表達，從而可能誘導(dǎo)新生血管生成并破裂，而sCD40 可通過與平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞等表面的sCD40 受體結(jié)合，加劇體內(nèi)炎癥反應(yīng)。本研究治療后，觀察組炎癥因子水平和sCD146、sCD40 水平均顯著低于對照組。心肌中的炎癥反應(yīng)主要是由于脂肪酸代謝產(chǎn)生氧自由基對細胞膜造成損傷和破壞所致［14］。鹽酸曲美他嗪通過抑制線粒體長鏈3-酮脂酰酶CoA 硫解酶，將心肌代謝從脂肪酸代謝轉(zhuǎn)換為葡萄糖的有氧氧化，從而防止氧自由基對細胞膜的損傷破壞［15］，降低心肌炎癥反應(yīng)，使血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平降低，而血清炎癥因子水平降低，可抑制sCD146 和sCD40 的高表達，使之水平降低［16］。

CHD 伴難治性HF 患者臨床多有利尿劑抵抗表現(xiàn)，因此有效利尿是治療CHD 伴難治性心力衰的關(guān)鍵［17］。本研究治療后，觀察組NT-proBNP 和SCR 水平均低于對照組。NT-proBNP 具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性、擴張血管、利尿、排鈉等作用，是反映心理衰竭程度的標志物之一［18］。托伐普坦是能通過抑制腎臟集合管對水分重吸收，保護腎功能，降低CHD 伴難治性HF 患者血清NT-proBNP 和SCR 水平［19］。鹽酸曲美他嗪對NT-proBNP 的作用主要表現(xiàn)在使CHD 伴難治性HF 患者心肌細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝得到維持，保證了細胞內(nèi)外鈉-鉀平衡，使細胞內(nèi)酸中毒狀態(tài)得到緩解，防止血壓快速波動，從而改善心功能，間接降低NT-proBNP 水平［20］。NT-proBNP 水平降低后對機體利尿、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性得以解除，因此SCR 水平降低［18］。

可見，與托伐普坦單獨使用相比，鹽酸曲美他嗪能降低機體炎癥反應(yīng)、促進機體利尿作用從而降低NTproBNP 和SCR 水平，改善心功能、抑制心室重建，同時安全性較高，與托伐普坦聯(lián)用不會增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床推廣。