林玉芳 卓志強(qiáng)

[摘要] 目的 通過分析嬰兒川崎病臨床特點(diǎn)，增加對(duì)嬰兒川崎病認(rèn)識(shí)，從而提高其早期確診率，避免延誤診治，改善患兒預(yù)后。 方法 通過回顧性分析廈門市兒童醫(yī)院2015年5月～2020年5月收治的29例6月齡以下小嬰兒川崎病臨床特點(diǎn)，包括一般情況、臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及對(duì)治療的反應(yīng)，進(jìn)一步增加對(duì)嬰兒川崎病臨床認(rèn)識(shí)。 結(jié)果 小嬰兒川崎病男性發(fā)病率高;不完全川崎病發(fā)病率高（58.6%）;一般發(fā)熱起病（100.0%），容易伴隨咳嗽（31.0%）、嘔吐腹瀉（27.6%）等呼吸和（或）消化系統(tǒng)癥狀，主要體征中，出現(xiàn)頻率由高到低依次為球結(jié)膜充血（86.2%），口唇充血皸裂或楊梅舌（82.8%），皮疹（68.9%），肢端硬腫腫脹或蛻皮（48.3%），卡巴紅腫（41.4%）、淋巴結(jié)腫大（31.0%）;早期炎癥指標(biāo)較高;一旦明確診斷，經(jīng)過積極治療，對(duì)丙種球蛋白反應(yīng)較好（單次有效率為96.6%）。結(jié)論 川崎病在小嬰兒非感染性發(fā)熱方面發(fā)病率較高，但早發(fā)現(xiàn)、早治療預(yù)后相對(duì)較好。

[關(guān)鍵詞] 川崎病;小嬰兒;臨床特點(diǎn);靜脈注射丙種球蛋白;冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張

[中圖分類號(hào)] R755? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）33-0084-04

[Abstract] Objective To increase understanding of Kawasaki disease in infants by analyzing the clinical features of Kawasaki disease in infants， so as to improve the early diagnosis rate， avoid delay in diagnosis and treatment and improve the prognosis of children. Methods The clinical features of 29 infants under 6 months old admitted to Xiamen Children′s Hospital from May 2015 to May 2020 were analyzed retrospectively， in which the general conditions， clinical symptoms and physical signs， laboratory indexes and reactions to treatment were included， so as to further increase the clinical understandings of Kawasaki disease in infants. Results The incidence of Kawasaki disease in young infants was high in male. The incidence of incomplete Kawasaki disease was high（58.6%）. Under normal circumstances， the disease was started with fever（100.0%）， which was easily accompanied by respiratory or/and digestive system symptoms such as cough（31.0%）， vomiting and diarrhea（27.6%）. Among the main physical signs， the frequencies from high to low were bulbar conjunctival congestion（86.2%）， chapped mouth and lip congestion， myrica tongue（82.8%）， exanthem（68.9%）， hand and foot molting or scleredema（48.3%）， Carba redness and swelling and lymph node enlargement（31.0%）. The index of early inflammation was higher. Once the diagnosis was confirmed， after active treatment，the reaction to gamma globulin was better（single efficacy rate was 96.6%）. Conclusion Kawasaki disease has a high incidence of non-infectious fever in infants， but early detection and early treatment have relatively good prognosis.

[Key words] Kawasaki disease; Infant; Clinical features; Intravenous injection of gamma globulin; Coronary artery dilatation

川崎?。↘awasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（MCLS），是一種病因未明的急性自限性全身性血管炎綜合征，1967年日本川崎富醫(yī)生作首次報(bào)道，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、多形性皮疹，球結(jié)膜和口腔黏膜充血，手足紅斑、硬性水腫及頸淋巴結(jié)腫大，多發(fā)生于5歲以下嬰幼兒[1]。本病可發(fā)生嚴(yán)重心血管病變，近年來已成為發(fā)達(dá)國(guó)家小兒后天性心臟病的首要病因[2]。有研究顯示，嬰兒是川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的高危因素[3]，本研究通過分析29例6月齡以下嬰兒川崎病臨床特點(diǎn)，包括一般情況，臨床癥狀及體征，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及對(duì)治療的反應(yīng)，提高對(duì)嬰兒川崎病認(rèn)識(shí)，達(dá)到早期診斷、早期治療，改善患兒預(yù)后的目的，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2015年5月～2020年5月收治的29例6月齡以下小嬰兒川崎病，年齡為2個(gè)月～5個(gè)月29 d，其中男20例，女9例，男女比例2.2∶1，其中不完全川崎病17例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照日本MCLS研究委員會(huì)（1984年）川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)。不完全性川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：發(fā)熱5 d或以上，主要5項(xiàng)臨床表現(xiàn)僅具有2～3項(xiàng)，但心臟彩超或冠脈造影證明有冠狀動(dòng)脈病變;且需除外猩紅熱、藥物過敏綜合征、中毒性休克綜合征、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腺病毒感染、EB病毒感染等疾病。

1.2 方法

收集29例患兒的一般情況：性別、年齡;臨床表現(xiàn)：發(fā)熱天數(shù)、咳涕和（或）吐瀉等伴隨癥狀及口唇充血或楊梅舌、球結(jié)膜充血、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、肢端腫脹或蛻皮及卡巴紅腫等;輔助檢查：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例、病程7 d后血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、CRP、肝酶、清蛋白、小便常規(guī)、腦脊液、心臟彩超等;治療方法[2]：未確診前分別給予抗感染、退熱等對(duì)癥治療，確診后給予靜脈注射用丙種球蛋白（廣東衛(wèi)倫生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S1999 3059;規(guī)格：2.5 g）2 g/kg于10～12 h內(nèi)靜脈輸入;阿司匹林腸溶片（拜爾醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J2017 1021;規(guī)格：100 mg）30～50 mg/（kg·d）分2～3次口服，體溫正常3 d后改為3～5 mg/kg頓服;治療反應(yīng)：對(duì)靜脈注射用丙種球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）的治療反應(yīng);退熱時(shí)間：體溫正常3 d后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例、紅細(xì)胞沉降率、CRP的變化等;IVIG單次使用有效率及冠狀動(dòng)脈的改變及遠(yuǎn)期評(píng)估，均參照2017年版《聲明》中關(guān)于川崎病的治療及遠(yuǎn)期管理標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 觀察指標(biāo)

性別、年齡、發(fā)熱天數(shù)、咳涕和（或）吐瀉等伴隨癥狀的發(fā)生率;以及口唇充血或楊梅舌、球結(jié)膜充血、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、肢端腫脹或蛻皮及卡巴紅腫等體征出現(xiàn)的頻率;肝酶、清蛋白、小便常規(guī)、腦脊液、病程7 d后血小板計(jì)數(shù)及治療前后血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例、紅細(xì)胞沉降率、CRP及心臟彩超的改變等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，計(jì)量資料由于樣本量偏少，雖然K-S檢驗(yàn)提示近似正態(tài)分布，但Q-Q圖及Histogram圖提示并不符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距M（Q）表示，計(jì)量資料治療前后比較采用Wilcoxon配對(duì)秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

29例川崎病患兒入院前發(fā)熱時(shí)間為3.0（3.5）d，確診時(shí)發(fā)熱時(shí)間為5.0（2.0）d，病程中總發(fā)熱時(shí)間為7.0（3.0）d，熱峰為39.5（0.75）℃，合并咳嗽、流涕等呼吸道癥狀9例（31.0%），合并嘔吐、腹瀉等消化道癥狀8例（27.6%），其中同時(shí)合并呼吸道和消化道癥狀4例（13.8%），口唇充血或楊梅舌24例（82.8%），球結(jié)膜充血25例（86.2%），皮疹20例（68.97%），頸部淋巴結(jié)腫大9例（31.0%），肢端腫脹或蛻皮14例（48.3%），卡巴紅腫12例（41.4%）。見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

29例川崎病確診前中性粒細(xì)胞數(shù)增高24例（82.80%），白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高21例（72.40%），病程7 d后血小板增高29例（100.00%），CRP增高25例（86.20%），紅細(xì)胞沉降率增高22例（75.87%），白細(xì)胞尿9例（31.0%），除外其中尿培養(yǎng)陽性1例，肝酶增高9例（31.00%），清蛋白降低4例（13.80%），發(fā)生冠狀動(dòng)脈改變12例（41.40%），其中合并冠狀動(dòng)脈瘤4例（13.80%）。見表2。29例川崎病中完善腦脊液檢查9例，其中合并無菌性腦膜炎癥狀1例，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.5（12）×106/L，其中單核細(xì)胞百分比92.7（19.60）%，腦脊液生化均未見異常改變，腦脊液培養(yǎng)均為陰性。

2.3 治療及預(yù)后

28例患兒均在靜注入丙種球蛋白后12～36 h內(nèi)熱退，精神正常，單次有效率達(dá)96.6%，IVIG無反應(yīng)患者為初次注射完IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱36 h或以上，或者再度發(fā)熱[2]。其中1例無反應(yīng)者再次給予2 g/kg IVIG治療，體溫亦在36 h內(nèi)穩(wěn)定。29例患兒體溫正常3 d后復(fù)查白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例、CRP均較前下降，ESR稍有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。對(duì)于有冠狀動(dòng)脈損害患兒，出院前復(fù)查心臟超聲，其中1例冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張恢復(fù)正常，其余病例擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈均較前回縮。29例患兒遠(yuǎn)期評(píng)估，無冠狀動(dòng)脈改變17例;按照2017年版《聲明》中對(duì)冠狀動(dòng)脈異常危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)[2]，僅冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張8例，均在病程30 d內(nèi)恢復(fù)正常;小型冠脈瘤2例，均在病程3個(gè)月時(shí)隨訪冠狀動(dòng)脈改變恢復(fù)正常;中型冠狀動(dòng)脈瘤2例，目前分別隨訪至病程2年及3年，隨訪至病程2年患兒（2020.07.04）冠脈改變恢復(fù)正常，隨訪至病程3年的患兒（2019.11.02）心臟超聲提示未見明顯瘤樣擴(kuò)張，左冠狀動(dòng)脈分叉部及左前降支擴(kuò)張，目前仍隨訪中。

3 討論

KD又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，發(fā)病原因尚不明確，好發(fā)于嬰幼兒，患兒發(fā)病后的臨床表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)異?；罨瑫r(shí)伴有免疫損傷性的血管炎癥，易累及冠狀動(dòng)脈，為兒童發(fā)生后天性心臟病常見病之一[5]。有研究表明不完全川崎病發(fā)病率為15.0%～36.2%[6]，本研究29例川崎病中，不完全川崎病占17例（58.6%），發(fā)病率較高，考慮小嬰兒不完全性川崎病發(fā)病率較高的原因與小嬰兒生理及免疫特點(diǎn)有關(guān)。

臨床表現(xiàn)方面，納入病例除均有發(fā)熱外，主要臨床表現(xiàn)中，出現(xiàn)頻率由高到低依次為球結(jié)膜充血，口唇充血皸裂、楊梅舌，皮疹，手足蛻皮、手足硬腫，淋巴結(jié)腫大，其他臨床表現(xiàn)包括卡巴改變、呼吸和（或）消化系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。小嬰兒除發(fā)熱外，早期可伴有呼吸道和（或）消化道癥狀起病，而主要體征出現(xiàn)相對(duì)較晚，導(dǎo)致早期肺炎或胃腸炎等疾病誤診率增加[7-9]，通過本次研究，提出對(duì)于發(fā)熱伴呼吸道或胃腸道癥狀，給予對(duì)癥支持治療后病情無好轉(zhuǎn)，伴有WBC、CRP增高、ESR增快、PLT進(jìn)行性升高，要考慮到不完全川崎病的可能，及時(shí)查心臟超聲等協(xié)助診斷，一旦確診要及時(shí)給予丙種球蛋白及阿司匹林等治療，減少冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生?？ò图t腫不是川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但從本研究中卡巴紅腫發(fā)生率為41.4%，該臨床體征在診斷小嬰兒川崎病時(shí)可作為參考依據(jù)之一，與墨西哥多中心臨床研究報(bào)道結(jié)果相符[10]。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，本研究中川崎病患兒多伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例、CRP及ESR增高，考慮川崎病屬于免疫功能異常疾病，此外嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，從而引起炎癥指標(biāo)的升高。而嬰兒期是敗血癥、化膿性腦膜炎的高發(fā)年齡，故小嬰兒KD發(fā)熱伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP明顯增高時(shí)，再伴有腦脊液（CSF）異常時(shí)，若缺乏典型的皮膚黏膜損害，常被臨床醫(yī)生首先考慮為化膿性腦膜炎[11]，從而延緩靜脈丙種球蛋白（IVIG）及阿司匹林的早期應(yīng)用而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈損害。但與化膿性腦膜炎相比，KD患兒WBC及蛋白升高程度不顯著，糖和氯化物無降低，培養(yǎng)陰性，抗生素治療無效，建議臨床抗感染治療效果差患兒，必要時(shí)可給予IVIG診斷性治療或多次行心臟超聲檢查以明確有無KD，從而避免特殊使用類抗生素的濫用。其他實(shí)驗(yàn)室檢查方面，表現(xiàn)為無菌性膿尿者9例（31.0%），與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道KD無菌性膿尿的發(fā)病率（30%～80%）一致[12]，目前大多認(rèn)為，KD的無菌性膿尿是輕微或亞臨床的腎損傷或尿道血管炎癥反應(yīng)的結(jié)果。

本研究中，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高較白蛋白降低發(fā)生率高，肝損害可能與肝內(nèi)血管炎有關(guān)，低蛋白血癥的發(fā)生與炎癥反應(yīng)的劇烈程度相關(guān)，是川崎病合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張危險(xiǎn)因素的評(píng)分指標(biāo)之一[13]。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿白蛋白水平可協(xié)助反映炎癥反應(yīng)的狀態(tài)，為治療提供依據(jù)。在本研究中，均為丙種球蛋白2 g/kg聯(lián)合阿司匹林腸溶片30～50 mg/（kg·d）治療方案[14]，一經(jīng)確診即及時(shí)給予干預(yù)及治療，6月齡內(nèi)KD患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率為41.4%，與國(guó)外的研究報(bào)道（32%～50%）一致[15]，冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率為13.8%，提示在疾病早期（10 d內(nèi)）應(yīng)用大劑量IVIG靜脈輸入，可有效降低心血管損害發(fā)生率，在本次研究中，IVIG單次有效率達(dá)96.6%，故川崎病早期確診具有非常重要的意義。

綜上所述，臨床上遇到小嬰兒發(fā)熱時(shí)間超過5 d，WBC、CRP及血沉升高;抗感染效果不理想;肝功能損害、白蛋白減低、無菌性膿尿、卡巴紅斑等相關(guān)改變時(shí)，需要考慮川崎病的可能，特別是不完全川崎病，應(yīng)盡早完善心臟彩超檢查，及時(shí)使用IVIG治療，降低冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。本研究不足之處在于屬于回顧性研究，研究資料病例有限，納入研究的對(duì)象未完善相關(guān)的基因?qū)W分析，但考慮到大量流行病學(xué)資料提示川崎病發(fā)病有一定遺傳學(xué)背景[16]，且目前國(guó)內(nèi)關(guān)于川崎病易感基因研究較少，擬下一步開展川崎病易感基因的前瞻性研究。

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（收稿日期：2020-07-21）