萬金龍，趙永忠

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西桂林 541000）

1 自噬與肝纖維化概況

自噬是一種細(xì)胞內(nèi)降解過程。通常細(xì)胞自噬活性較低，當(dāng)細(xì)胞處于營養(yǎng)缺乏、低氧等應(yīng)激條件下，細(xì)胞自噬機(jī)制被激活并形成溶酶體。胞內(nèi)衰老、病變的細(xì)胞器和入侵的微生物被輸送至溶酶體進(jìn)行消化分解以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[1]。

在慢性肝臟損傷過程中，細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）彌漫性沉積與異常發(fā)布最終導(dǎo)致肝纖維化[2]。急/慢性肝損傷持續(xù)活化肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cell，HSCs）是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)，是ECM沉積的最主要成因[3]。研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化牽涉到一個復(fù)雜的多細(xì)胞反應(yīng)，任何單一的細(xì)胞或者信號通路均無法解釋其發(fā)生發(fā)展機(jī)制。因此，總結(jié)特定種類細(xì)胞自噬在肝纖維形成中的作用，包括HSCs、肝巨噬細(xì)胞（Kupffer cells，KCs）、肝細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（Liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）。

2 特定種類細(xì)胞自噬與肝纖維化

2.1 肝星狀細(xì)胞

在肝臟疾病中，自噬在肝纖維化中的作用仍有爭議。Gao等[4]發(fā)現(xiàn)HSCs中的SHP2通過抑制自噬、激活mTOR途徑來增強(qiáng)細(xì)胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）釋放，從而發(fā)揮其促纖維化作用。抑制SHP2-mTOR信號傳導(dǎo)可能成為治療肝纖維化的新靶點(diǎn)。誘導(dǎo)激活自噬會降解小鼠肝臟中的I型膠原從而抑制纖維化[5]。Wang等[6]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中用高滲葡萄糖和PDGF刺激后發(fā)現(xiàn)，HSC-T6中的自噬升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ASIC1a可通過CaMKKβ/ERK信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)自噬，從而促進(jìn)高葡萄糖和PDGF誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞活化。Hernandez-Gea等[7]發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)自噬可降解脂滴為HSCs的活化和增殖提供能量。肝損傷體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中HSCs的激活與自噬誘導(dǎo)的自噬空泡、LC3-Ⅱ水平和自噬通量等標(biāo)記物增加同步。用3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制自噬可降低HSCs活化和改善纖維化。

2.2 肝巨噬細(xì)胞

肝巨噬細(xì)胞是肝臟內(nèi)最主要的駐留型巨噬細(xì)胞。KCs存在于內(nèi)皮細(xì)胞的竇腔面或游離于竇周間隙內(nèi)，與構(gòu)成血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞相粘附，起到調(diào)控組織和基質(zhì)修復(fù)的作用。目前，研究人員認(rèn)為肝巨噬細(xì)胞可促進(jìn)肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞增殖，也有研究指出肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展及逆轉(zhuǎn)的不同時期扮演不同的角色。

在慢性肝損傷中，巨噬細(xì)胞可釋放促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡的介質(zhì)，參與炎癥細(xì)胞的募集和肝纖維化細(xì)胞的活化。最新研究表明，巨噬細(xì)胞的自噬可調(diào)節(jié)炎癥小體并保護(hù)肝臟免受損傷[8]。Liu等[9]報道過量的脂質(zhì)積累可以降低細(xì)胞自噬水平，其后果是直接導(dǎo)致促炎性M1型巨噬細(xì)胞增加和抗炎性M2型巨噬細(xì)胞極化減少，引起肝臟炎癥及肝損傷。Sun等人[10]發(fā)現(xiàn)自噬缺陷的KCs通過增強(qiáng)線粒體ROS-NF-kB-IL1α/β途徑促進(jìn)肝臟纖維化。綜上所述，可以認(rèn)為KCs自噬具有保肝和抗纖維化的作用。

2.3 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞

肝細(xì)胞自噬可以改善纖維化。Kong等[11]發(fā)現(xiàn)姜黃素可增加肝細(xì)胞的自噬通量并減少肝細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，減輕肝纖維化。Jia等[12]報道在四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化中，SVIP（Small VCP/p97 interacting protein）可誘導(dǎo)自噬并延緩肝纖維化。SVIP保護(hù)肝細(xì)胞的機(jī)制可能與減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的積累并與增強(qiáng)脂肪變性肝臟中的抗氧化作用有關(guān)。Zhang等[13]研究表明，IL-17A/STAT3信號通路通過抑制肝細(xì)胞自噬引起肝纖維化，阻斷該通路可恢復(fù)肝細(xì)胞自噬來改善實(shí)驗(yàn)性肝纖維化。

2.4 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞

在肝臟的細(xì)胞組成中，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）是肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的主要細(xì)胞群。肝竇壁由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，其特點(diǎn)是存在缺乏基膜的毛細(xì)血管窗孔。Luo等[14]報道人類纖維化肝臟標(biāo)本中LSECs的自噬增加，在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，Caveolin-1的自噬性降解、自噬抑制劑3-MA的應(yīng)用可維持LSECs窗孔并改善肝纖維化。但與上述研究成果相反，Ruart等[15]報道自噬可以維持LSECs的穩(wěn)態(tài)，有助于在肝病早期階段維持內(nèi)皮表型并保護(hù)LSECs免受氧化應(yīng)激，內(nèi)皮自噬的喪失也會損害LSECs處理氧化應(yīng)激的能力并加重肝纖維化。Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，用CCl4處理1周的小鼠的LSEC與正常小鼠相比具有更少的不同大小的窗孔，在治療2周和4周后窗孔進(jìn)一步減少，并且最終在6周后消失。該結(jié)果可能提示，LSECs在不同時期發(fā)生自噬可能對肝纖維化造成的影響不盡相同，在早期有助于改善肝纖維化，6周后則有可能加重肝纖維化。

3 結(jié)語

肝臟由實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞組成，不同細(xì)胞功能各異。在應(yīng)激或病理損傷后，不同細(xì)胞類型的自噬狀態(tài)對肝臟功能的調(diào)節(jié)不盡相同。由于誘導(dǎo)肝臟內(nèi)一種或多種細(xì)胞同時發(fā)生自噬的因素可能存在一致性，容易在體內(nèi)造成串?dāng)_或疊加效應(yīng)，如LSECs自噬可通過窗孔的擴(kuò)大與縮窄，影響HSCs的激活或恢復(fù)靜止?fàn)顟B(tài)。此外，饑餓作為細(xì)胞自噬的共同激活因素，可同時激活肝內(nèi)多種實(shí)質(zhì)細(xì)胞或非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)自噬效應(yīng)的疊加，但以哪種細(xì)胞自噬為主尚未明確。細(xì)胞自噬對肝纖維化的影響至今仍存在巨大爭議，針對肝纖維化啟動自噬治療可能是一把雙刃劍。因此，無論是采取誘導(dǎo)自噬還是抑制自噬進(jìn)行抗纖維化研究均應(yīng)具體分析。明確肝內(nèi)不同細(xì)胞自噬的串?dāng)_及疊加效應(yīng)對肝纖維化的影響，靶向自噬肝臟中的特定細(xì)胞類型是研究肝纖維化的一種有效策略。