包雯

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京 100081

體外診斷試劑是指在疾病的預(yù)防、預(yù)測(cè)、輔助診斷、治療監(jiān)測(cè)或預(yù)后觀察，以及人群的健康狀態(tài)評(píng)價(jià)過(guò)程中,用于對(duì)人體來(lái)源的樣本（各種體液、組織樣本等）進(jìn)行體外定性或定量檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品（物）、質(zhì)控品（物）等。根據(jù)檢測(cè)原理和方法學(xué)將其分為4大類，即生化試劑、免疫測(cè)定試劑、分子診斷試劑、微生物檢測(cè)試劑。體外診斷試劑面臨著不斷更新迭代的需求，例如分子診斷產(chǎn)品加入新的內(nèi)標(biāo)，或者增加新的適用樣本類型等。對(duì)于不同類型的產(chǎn)品更新，企業(yè)在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)以及注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中面臨著一系列合規(guī)性的問(wèn)題，例如何種情況下申報(bào)產(chǎn)品變更或者產(chǎn)品注冊(cè)，變更需要進(jìn)行哪些方面的性能評(píng)價(jià)等?，F(xiàn)行法規(guī)[1]要求為“已注冊(cè)的第二類、第三類體外診斷試劑，醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)向原注冊(cè)部門(mén)申請(qǐng)注冊(cè)變更，并按照相關(guān)要求提交申報(bào)資料”。對(duì)于上述情況，建議注冊(cè)人根據(jù)產(chǎn)品變更的性質(zhì)，結(jié)合與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系，在進(jìn)行技術(shù)分析和風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上，采用科學(xué)合理的方法進(jìn)行變更的設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)，評(píng)估變更對(duì)于產(chǎn)品安全有效性的影響；另外，對(duì)于產(chǎn)品發(fā)生重大更新的情況，建議進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)。在此，根據(jù)已注冊(cè)的第二/三類體外診斷試劑更新的不同情況，通過(guò)闡述適用的注冊(cè)變更路徑，為企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品變更申報(bào)提供指導(dǎo)。

1 體外診斷試劑的變更情況

1.1 未在醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化

企業(yè)可在建立與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系并保持有效運(yùn)行的基礎(chǔ)上，自行控制產(chǎn)品的變化，進(jìn)行相應(yīng)的文件記錄，并在產(chǎn)品延續(xù)注冊(cè)的符合性聲明中明確。

1.2 醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化

企業(yè)可根據(jù)變更的性質(zhì)，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，采用科學(xué)合理的方法進(jìn)行產(chǎn)品變更的設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)，評(píng)估變更對(duì)于產(chǎn)品分析性能及臨床性能的影響。在結(jié)果顯示變更對(duì)產(chǎn)品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)或顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的情況下，進(jìn)行許可事項(xiàng)變更。

另外，對(duì)于產(chǎn)品發(fā)生重大更新的情況，基于對(duì)產(chǎn)品安全有效性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)的考慮，建議企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)，包括產(chǎn)品的設(shè)計(jì)或技術(shù)原理改變、產(chǎn)品的臨床意義改變，以及其他對(duì)產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生重大影響的改變。對(duì)于涉及申報(bào)產(chǎn)品基本信息或管理信息文字性變化、安全警示信息通用性變化、配合使用產(chǎn)品管理信息文字性變化的，可自行修改[2]。

2 體外診斷試劑的注冊(cè)變更路徑[3-6]

對(duì)于適用于許可事項(xiàng)變更的情況，可參考下述實(shí)施途徑（以下逐條舉例說(shuō)明）。

2.1 判斷產(chǎn)品變更的類型

2.1.1 主要原材料供應(yīng)商的變更 指的是主要原材料本身無(wú)變化（包括技術(shù)指標(biāo)和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)），僅供應(yīng)商的變更。例如，磁微粒是采用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法的病原體特異性IgM檢測(cè)產(chǎn)品的主要原材料，其供應(yīng)商由外部來(lái)源改為內(nèi)部自制。變更前后的磁微粒具有相同的理化屬性，且在檢測(cè)管中的濃度和體積相同。

2.1.2 檢驗(yàn)方法的變更 指的是反應(yīng)體系的變更或者檢驗(yàn)過(guò)程的變更。例如，變更人乳頭瘤病毒核酸檢測(cè)試劑盒的核酸提取方法，即核酸提取試劑的裂解緩沖液配方改變。

另外，值得注意的是，對(duì)于產(chǎn)品的最低檢出限或臨床靈敏度產(chǎn)生顯著影響的情況，不適用于許可事項(xiàng)變更。

2.1.3 分析性能的變更 包括分析特異性的變更等。例如，根據(jù)上市后產(chǎn)品臨床使用情況，增加有關(guān)患者樣本人抗小鼠抗體（HAMA）干擾檢測(cè)的警告。

2.1.4 陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的變更 例如，基于更加嚴(yán)格的人群入選標(biāo)準(zhǔn)，即排除檢測(cè)項(xiàng)目潛在異常的人群，重新入選健康正常人樣本建立參考區(qū)間，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶試劑盒的參考區(qū)間由7～40 U/mL變更為14～63 U/mL。

2.1.5 適用儀器的變更 例如，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法的試劑盒，在其適用儀器的分析儀系列中加入新的型號(hào)。增加的儀器型號(hào)在硬件和軟件上均有更新，可能影響檢測(cè)性能。

2.1.6 增加適用樣本類型的變更 例如，鎂檢測(cè)試劑盒（比色法）原樣本類型為血清，增加樣本類型尿液。

2.1.7 增加適用人群的變更 例如，ABO血型抗原檢測(cè)卡的適用人群增加新生兒。

2.1.8 增加臨床適應(yīng)癥的變更 例如，HER2擴(kuò)增檢測(cè)試劑盒（免疫組織化學(xué)法）適應(yīng)癥原為乳腺原發(fā)性浸潤(rùn)癌，增加適應(yīng)癥胃及胃食管結(jié)合部腺癌。

上述2.1.6～2.1.8的前提為產(chǎn)品的設(shè)計(jì)未發(fā)生改變，僅變更了產(chǎn)品的預(yù)期用途，相應(yīng)地需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)確認(rèn)。

2.2 評(píng)價(jià)變化部分對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響

企業(yè)可從技術(shù)分析和風(fēng)險(xiǎn)管理2個(gè)方面，分析并說(shuō)明變化部分對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎(chǔ)上相應(yīng)地開(kāi)展研究。注意充分考慮產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量管理體系程序和文件的有機(jī)結(jié)合。

2.2.1 基于風(fēng)險(xiǎn)管理的變更管理 即在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)是否可能引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)或顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)。從產(chǎn)品的預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特征等方面，分析并識(shí)別變更的情況對(duì)于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的影響。對(duì)于引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)或顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的情況，建議進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)；對(duì)于識(shí)別的總體風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)未發(fā)生顯著改變的情況，描述如何進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證和/或確認(rèn)。針對(duì)具體的變更類型，執(zhí)行相應(yīng)的驗(yàn)證和/或確認(rèn)并描述其結(jié)果的有效性。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)新風(fēng)險(xiǎn)或現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的顯著改變，則進(jìn)行許可事項(xiàng)變更。

2.2.2 基于技術(shù)分析的變更管理 即針對(duì)變更的情況，對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性進(jìn)行評(píng)估。推薦使用已建立的標(biāo)準(zhǔn)方法（如相關(guān)技術(shù)審查指導(dǎo)原則推薦的研究方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等）用于驗(yàn)證和/或確認(rèn)變化部分對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響；如采用其他替代方法，應(yīng)充分說(shuō)明其科學(xué)合理性。說(shuō)明評(píng)價(jià)內(nèi)容（如正確度、陽(yáng)性判斷值等）和研究方法（包括非臨床研究和/或臨床試驗(yàn)）的選擇依據(jù)以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。如果結(jié)果顯示未產(chǎn)生任何非預(yù)期的安全性或有效性問(wèn)題，同時(shí)性能指標(biāo)在可接受范圍內(nèi)，且變更后產(chǎn)品的性能與之前批準(zhǔn)的性能聲明相比沒(méi)有顯著改變，則進(jìn)行許可事項(xiàng)變更，否則建議進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)。

值得注意的是，對(duì)于同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情形，建議分別評(píng)估每項(xiàng)變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。對(duì)于先后發(fā)生多次變更的情形，可將變更后的產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或同類產(chǎn)品進(jìn)行比較,并注意考慮累積效應(yīng)對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。對(duì)于產(chǎn)品組成或配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更的情形，還應(yīng)考慮檢測(cè)系統(tǒng)使用方法或性能的變更對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。

2.2.3 結(jié)合質(zhì)量管理體系的變更管理 建議企業(yè)有效地識(shí)別產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的更改，確定其對(duì)產(chǎn)品安全有效性影響的重要程度，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的管理，包括涉及更改的設(shè)計(jì)輸入，不同階段的輸出、評(píng)審、驗(yàn)證、確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)管理。

3 典型案例

以下將以一個(gè)典型的檢驗(yàn)方法變更的產(chǎn)品為例，對(duì)上述注冊(cè)變更的路徑進(jìn)行具體說(shuō)明。

3.1 判斷產(chǎn)品變更的類型

變更情況為變更人乳頭瘤病毒核酸檢測(cè)試劑盒的核酸提取方法，即核酸提取試劑的裂解緩沖液配方改變。

3.2 評(píng)價(jià)變化部分對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響

首先基于風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)產(chǎn)品變更的性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)：裂解緩沖液配方的改變可能影響核酸檢測(cè)試劑盒的性能。未能有效識(shí)別總體風(fēng)險(xiǎn)的變化。

然后對(duì)擬開(kāi)展驗(yàn)證和/或確認(rèn)研究的類型進(jìn)行技術(shù)分析：考慮采用與產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)相同的研究方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，用來(lái)驗(yàn)證樣本處理方法的改變對(duì)分析性能和/或臨床性能的潛在影響，包括反應(yīng)體系研究（核酸提取試劑的提取效率，提取后DNA的濃度、純度和靶核酸序列的完整性）、分析性能評(píng)估（最低檢測(cè)限、精密度、陽(yáng)性/陰性參考品符合率、干擾物質(zhì)）、臨床試驗(yàn)（針對(duì)樣本處理方法的改變開(kāi)展研究）。

如果驗(yàn)證和確認(rèn)的結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)新風(fēng)險(xiǎn)或現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的顯著改變，并且未降低產(chǎn)品的安全有效性，則支持產(chǎn)品進(jìn)行變更。

4 結(jié)語(yǔ)

面對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品變更的不同情況，企業(yè)經(jīng)常困惑是按照新產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)還是進(jìn)行許可事項(xiàng)變更，抑或是通過(guò)質(zhì)量管理體系自行控制。本文結(jié)合作者技術(shù)審評(píng)工作中關(guān)于變更對(duì)產(chǎn)品安全有效性影響的認(rèn)識(shí)以及對(duì)于產(chǎn)品臨床使用過(guò)程中潛在風(fēng)險(xiǎn)的考量，探討了體外診斷試劑許可事項(xiàng)變更的類型以及注冊(cè)申報(bào)的路徑，希望能夠幫助注冊(cè)人進(jìn)一步理清產(chǎn)品變更對(duì)于不同形式注冊(cè)申報(bào)適用的情況，以及與質(zhì)量管理體系的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上更加科學(xué)合理以及高效靈活地進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)。