吳炯星，王德任

腦出血是除腦梗死外最常見(jiàn)的卒中類型，在卒中各亞型中約占15%，其發(fā)病兇險(xiǎn)、致死致殘率高，且尚無(wú)特異性治療措施[1]。腦出血也是抗凝治療的常見(jiàn)并發(fā)癥，其中以華法林相關(guān)腦出血最常見(jiàn)。與自發(fā)性腦出血相比，抗凝相關(guān)腦出血發(fā)病更嚴(yán)重、病死率更高[2]?？鼓委煏r(shí)一旦發(fā)生腦出血，即陷入進(jìn)退兩難的窘境：停止抗凝會(huì)增加腦梗死等血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而繼續(xù)抗凝或停止一段時(shí)間后重啟抗凝又會(huì)增加腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，腦出血后是否應(yīng)繼續(xù)抗凝治療、何時(shí)重啟抗凝治療，是目前亟待解決的臨床問(wèn)題；本文針對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行綜述，介紹目前相關(guān)研究的現(xiàn)狀與進(jìn)展，期望能為我國(guó)臨床實(shí)踐和后續(xù)臨床研究提供參考。

1 腦出血后血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

心房顫動(dòng)、機(jī)械性心臟瓣膜等是我國(guó)患者抗凝治療最常見(jiàn)的適應(yīng)證。此類患者抗凝治療期間發(fā)生腦出血，需在超急性期盡快糾正凝血功能，使之恢復(fù)正常，以穩(wěn)定血腫、避免血腫進(jìn)一步擴(kuò)大，臨床實(shí)踐中多使用凝血酶原復(fù)合物或新鮮冷凍血漿快速糾正INR到1.3以下。然而，凝血功能恢復(fù)正常后，此類患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)也隨之明顯增高[4]。一項(xiàng)關(guān)于抗凝相關(guān)腦出血后是否重啟抗凝治療的回顧性研究（心房顫動(dòng)患者占78.7%，機(jī)械性心臟瓣膜患者占7.0%）提示，未重啟抗凝治療患者1年內(nèi)缺血性事件發(fā)生率為15.0%，而重啟抗凝治療患者1年內(nèi)缺血性事件發(fā)生率僅為5.2%[5]。

此外，腦出血患者常常因病情嚴(yán)重長(zhǎng)期臥床和（或）接受血腫清除術(shù)等原因血流緩慢，血液處于高凝狀態(tài)，也會(huì)增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)15%的腦出血患者可出現(xiàn)癥狀性深靜脈血栓，在腦出血導(dǎo)致的偏癱患者中，高達(dá)40%的患者可發(fā)生無(wú)癥狀性深靜脈血栓[6]。也有研究提示致死性肺栓塞在腦出血發(fā)病1周后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)5%[7]。

因此，抗凝治療患者腦出血發(fā)生后，停止抗凝治療期間其血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，仍具有抗凝治療適應(yīng)證，需繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療以預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生。

2 腦出血后再出血風(fēng)險(xiǎn)

如上所述，抗凝治療患者發(fā)生腦出血后仍具有繼續(xù)抗凝的適應(yīng)證，這時(shí)影響抗凝治療是否重啟的重要因素是抗凝治療的安全性問(wèn)題，即腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的大小。2001年發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究了原發(fā)性腦出血幸存者隨后復(fù)發(fā)性腦出血和缺血性卒中的發(fā)生率，共納入10項(xiàng)進(jìn)行了縱向隨訪的研究（3項(xiàng)基于人群的研究、7項(xiàng)基于醫(yī)院的研究），包括1880例原發(fā)性腦出血患者，平均隨訪3.4患者-年，研究發(fā)現(xiàn)腦出血復(fù)發(fā)率為每患者-年2.3%（95%CI1.9%～2.7%）；腦葉出血再發(fā)腦出血的發(fā)生率更高，是深部腦出血的2倍（4.4%vs2.1%，P=0.002）；而隨訪期間缺血性卒中發(fā)生率僅為每患者-年1.1%（95%CI0.8%～1.7%），該研究提示原發(fā)性腦出血后腦出血再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。2014年的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)還分析了腦葉出血與非腦葉出血的復(fù)發(fā)性腦出血風(fēng)險(xiǎn)，共納入了122項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，其中4項(xiàng)研究（n=1120）根據(jù)出血部位分別報(bào)道了腦葉出血、非腦葉出血后至少1年的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦葉出血患者年度腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)平均為9%，而非腦葉出血患者年度腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)平均為2%。該研究提示，腦葉出血患者與深部腦出血患者相比腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，這意味著腦淀粉樣血管病變相關(guān)腦出血患者復(fù)發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)高[9]。

目前研究提示腦出血后復(fù)發(fā)性腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，腦葉出血的再出血風(fēng)險(xiǎn)更高。重啟抗凝治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，繼而權(quán)衡腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 腦出血后重啟抗凝治療的研究證據(jù)

腦出血急性期或恢復(fù)期后是否應(yīng)重啟抗凝治療以預(yù)防血栓栓塞事件，是當(dāng)前的治療困境，主要原因是抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益（腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)）難以權(quán)衡、也缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)。2017年Luke A.Perry等[10]發(fā)表了腦出血后重啟抗栓（抗凝或抗血小板）治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該研究納入2017年3月之前發(fā)表的所有關(guān)于腦出血后使用抗栓治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，期望能闡明腦出血后重啟抗栓藥物的總體療效和安全性。然而，該研究最終僅納入2項(xiàng)抗凝試驗(yàn)（包括121例受試者），均在腦出血后早期啟用短期靜脈抗凝治療（普通肝素、低分子量肝素），這兩項(xiàng)試驗(yàn)均未報(bào)道嚴(yán)重血管事件這一復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)，其他指標(biāo)如死亡、血管性死亡、血腫擴(kuò)大、深靜脈血栓、功能結(jié)局等均未發(fā)現(xiàn)差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有結(jié)果均為陰性的可能原因是研究樣本量太小。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)再次提示目前缺乏高質(zhì)量證據(jù)，缺乏腦出血后重啟抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，腦出血急性期或恢復(fù)期后是否應(yīng)重啟抗凝治療預(yù)防血栓栓塞事件還有待進(jìn)一步研究。

腦出血后重啟抗凝治療的觀察性研究也不多。2017年Alessandro Biffi等[11]對(duì)腦出血后重啟口服抗凝治療的長(zhǎng)期結(jié)局進(jìn)行Meta分析。該研究納入3項(xiàng)原始回顧性研究中的1012例口服抗凝治療相關(guān)腦出血患者，均為華法林相關(guān)腦出血，其中379例腦葉出血，633例非腦葉出血。研究發(fā)現(xiàn)，不論是腦葉出血還是非腦葉出血，口服抗凝治療均降低了患者的病死率和全因卒中發(fā)生率，并改善了患者的功能性結(jié)局。該研究提示，不論腦出血位置，腦出血后重啟口服抗凝治療可以獲益。但該研究結(jié)論還需謹(jǐn)慎對(duì)待，因其納入的原始研究主要是觀察性研究，可能存在較大的選擇性偏倚。

因此，目前迫切需要高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)以確定性回答腦出血后重啟抗凝治療是否有效，或應(yīng)在哪些亞組人群中重啟抗凝治療可使患者獲益，以及腦出血后重啟抗凝治療的時(shí)機(jī)。

4 腦出血后啟用非維生素K拮抗劑的研究證據(jù)

目前缺乏維生素K拮抗劑與非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulation，NOAC）在腦出血后重啟抗凝治療時(shí)哪個(gè)更優(yōu)的研究證據(jù)。在抗凝相關(guān)腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的3期臨床試驗(yàn)均提示，與華法林相比，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者使用NOAC后腦出血發(fā)生率降低30%～70%[12-15]。在抗凝相關(guān)腦出血預(yù)后方面，2017年發(fā)表了一項(xiàng)觀察性研究的Meta分析，共納入500例腦出血患者，其中97例為NOAC相關(guān)腦出血，403例為維生素K拮抗劑相關(guān)腦出血，結(jié)果提示維生素K拮抗劑與NOAC導(dǎo)致的腦出血預(yù)后相似[16]。2018年發(fā)表了更大樣本Meta分析，共納入141 311例腦出血患者，包括4918例NOAC相關(guān)腦出血患者、15 036例維生素K拮抗劑相關(guān)腦出血患者，結(jié)果提示與維生素K拮抗劑相關(guān)腦出血患者相比，NOAC相關(guān)腦出血患者的住院病死率更低[17]。

因此，目前多認(rèn)為與維生素K拮抗劑相關(guān)腦出血相比，NOAC相關(guān)腦出血的發(fā)生率更低且結(jié)局可能稍好[17]。在目前缺乏腦出血后重啟NOAC直接證據(jù)的情況下，如使用NOAC，可參考腦出血后重啟維生素K拮抗劑的相關(guān)證據(jù)[18]，即當(dāng)評(píng)估缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)高而腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低時(shí)，可在腦出血后4～8周重啟NOAC[19]。需注意的是，NOAC未被批準(zhǔn)用于機(jī)械性心臟瓣膜患者。

5 臨床實(shí)踐指南推薦意見(jiàn)

鑒于目前缺乏腦出血后是否重啟與何時(shí)重啟抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，目前大多指南或共識(shí)均推薦根據(jù)不同患者的不同情況進(jìn)行個(gè)體化處理，在重啟抗凝治療前應(yīng)首先評(píng)估并權(quán)衡腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)高而腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低時(shí)，可在腦出血后4～8周重啟口服抗凝治療[19]。機(jī)械性心臟瓣膜患者因心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)高，建議早期啟動(dòng)抗凝治療，這雖然缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，但得到多數(shù)專家的支持。

以2018年歐洲心律協(xié)會(huì)心房顫動(dòng)患者非維生素K拮抗劑口服抗凝藥實(shí)用指南為例，該指南推薦根據(jù)圖1所列情況進(jìn)行個(gè)體化處理[19]。

6 總結(jié)與展望

從臨床實(shí)踐角度，腦出血后是否重啟及何時(shí)重啟抗凝治療應(yīng)權(quán)衡患者血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)和腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化處理。機(jī)械性心臟瓣膜患者腦出血后因血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)高，建議早期啟動(dòng)華法林口服抗凝治療；NOAC目前尚未批準(zhǔn)用于機(jī)械性心臟瓣膜患者。非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦出血后，是否重啟與何時(shí)重啟抗凝治療，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)與獲益進(jìn)行個(gè)體化處理。當(dāng)患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)高而顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低時(shí)，可在腦出血4～8周后重啟抗凝治療；與華法林相比，腦出血后更傾向于使用NOAC。腦葉出血患者與深部腦出血患者相比，復(fù)發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，腦葉出血后重啟口服抗凝治療應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

圖1 歐洲心律協(xié)會(huì)推薦的心房顫動(dòng)患者非維生素K拮抗劑口服抗凝藥處理流程

從臨床研究角度，當(dāng)前缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，目前已有數(shù)項(xiàng)關(guān)于腦出血后重啟抗凝治療的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在開(kāi)展，如心房顫動(dòng)患者抗凝相關(guān)腦出血后阿哌沙班的應(yīng)用（Apixaban After Anticoagulationassociated Intracerebral Haemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation，APACHEAF）研究、開(kāi)始或停止抗凝藥物隨機(jī)試驗(yàn)（Start or STop Anticoagulants Randomised Trial，SoSTART）研究、腦出血患者抗凝預(yù)防卒中及促進(jìn)恢復(fù)（Anticoagulation for Stroke Prevention and Recovery After ICH，ASPIRE）研究、腦出血合并心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防（PREvention of STroke in Intracerebral haemorrhaGE Survivors With Atrial Fibrillation，PRESTIGE-AF）研究等[20]；這些試驗(yàn)多是針對(duì)發(fā)生腦出血的心房顫動(dòng)患者，比較NOAC與華法林或阿司匹林或空白對(duì)照等相比預(yù)防血管事件的總體獲益與風(fēng)險(xiǎn)，期待這些高質(zhì)量研究能夠早日完成，造福患者。

【點(diǎn)睛】腦出血后是否應(yīng)繼續(xù)抗凝治療及何時(shí)重啟抗凝治療是亟待解決的臨床問(wèn)題。目前缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，應(yīng)權(quán)衡患者血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)和腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化處理。