達麗雋 滕元君 宋飛雪

(蘭州大學第二醫(yī)院，蘭州 730000)

惡性黑色素瘤是起源于胚胎期神經嵴的惡性腫瘤，起病隱匿，致死率高，預后極差[1]。該腫瘤多發(fā)生于皮膚，居皮膚惡性腫瘤第3位，約占6.8%～20%[2]。進展期惡性黑色素瘤的五年存活率不足10%。全身化療是目前最重要的治療手段之一，傳統(tǒng)一線化療藥物包括達卡巴嗪(dacarbazine,DTIC)、替莫唑胺(temozolomide,TMZ)或以DTIC/TMZ為主的聯(lián)合化療。其中，DTIC是經 FDA 批準用于進展期黑色素瘤治療的唯一化療藥物，被譽為全身化療的“金標準”,然而，相關研究表明[3]，其有效率僅僅只有5%～20%，完全緩解率小于5%，中位生存期只有5.6～11個月。因此，迫切需要更為有效的治療方案。

近年來，免疫治療在惡性腫瘤治療中受到越來越多的關注，其中關于“程序性死亡受體1(programmed death protein 1，PD-1)”與其配體“細胞程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)”的研究取得了突破性進展。PD-1是一種多表達于T細胞表面的跨膜受體，是細胞表面負性免疫檢測點，在抑制細胞程序性死亡過程中發(fā)揮重要作用[4]。PD-L1作為PD-1配體，主要表達于淋巴細胞、抗原提呈細胞、造血細胞、上皮細胞[5]。在正常體細胞中，PD-L1通常呈現(xiàn)低表達或不表達，但在惡性黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、腎癌等腫瘤細胞中PD-L1表達水平顯著升高[6]。該配體通過與PD-1結合抑制T細胞活性，導致免疫逃逸，從而促進腫瘤細胞異常增殖并轉移[7]。因此，阻斷PD-1與PD-L1的相互結合，提高免疫系統(tǒng)活性，可為腫瘤的治療提供新的思路[8]。

Nivolumab和Pembrolizumab作為PD-1抑制劑的代表藥物，于2014年先后被FDA批準用于治療不可切除或進展期黑色素瘤[9]，于2018年進入中國市場。Nivolumab是一種針對PD-1受體的完全人源免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體。研究表明，Nivolumab單藥對比DTIC治療進展期黑色素瘤，能顯著提高患者總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progression-free survival,PFS)及客觀有效率[10,11]。Pembrolizumab是另一種針對PD-1的IgG4拮抗劑單克隆抗體，在一項Pembrolizumab對比卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療進展期黑色素瘤的隨機對照試驗中，Pembrolizumab展現(xiàn)出較高的客觀有效率[12]，但對于PD-1抑制劑帶來的不良反應同樣不容忽視。

因此，本文采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，全面檢索國內外相關的隨機對照試驗，對PD-1抑制劑與化療在進展期黑色素瘤治療中的臨床有效性及安全性進行比較分析，旨在為臨床應用提供進一步循證醫(yī)學證據。

1 材料與方法

1.1納入及排除標準

1.1.1研究類型 國內外公開發(fā)表的PD-1抑制劑對比全身化療治療進展期黑色素瘤的臨床隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2研究對象 ①年齡大于18歲；②由病理學及影像學確診的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者；③ECOG評分0～2分。

1.1.3干預措施 實驗組：PD-1抑制劑(Nivolumab或Pembrolizumab)治療組；對照組：單純化療治療組，方案不限(DTIC單藥、TMZ單藥、聯(lián)合化療等)。

1.1.4結局指標 有效性指標：①總有效率(ORR)；②總生存期(OS)；③無進展生存期(PFS)。安全性指標：①任何級別治療相關性不良反應；②3～5級治療相關性不良反應；③不良反應的亞組分析。

1.1.5排除標準 ①非隨機及半隨機臨床試驗；②非臨床試驗研究(回顧性研究、病例報道等)；③隨訪資料不完整的研究。

1.2資料來源和檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數字化期刊全文數據庫(Wanfang Data)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)中的相關文獻。檢索時間均為自建庫時間至2018年12月。中文檢索詞：PD-1、納武單抗、派姆單抗、化療、惡性黑色素瘤等；英文檢索詞：PD-1、Nivolumab、Pembrolizumab、chemotherapy、Melanoma等。

1.3質量評價及資料提取 采用Cochrane Handbook 5.1提供的偏倚風險評估標準對納入文獻進行質量評價，包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④選擇性報告研究結果；⑤不完整結果數據；⑥其他偏倚來源。質量評價及資料提取由兩位研究者獨立進行并交叉核對，如遇到分歧，與第三名研究者協(xié)商解決。

1.4統(tǒng)計學分析 采用RevMan 5.3軟件進行數據統(tǒng)計分析。計數資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應分析統(tǒng)計量。計量資料采用風險比(hazard ratio，HR)及其95%CI為效應分析統(tǒng)計量。采用χ2檢驗對研究結果進行異質性檢驗，若各研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應模型進行數據分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性(P≤0.10，I2≥50%)，則采用隨機效應模型進行數據分析，并分析異質性來源，必要時行敏感性及描述性分析。

2 結果

2.1文獻檢索與篩選 共檢索出中英文文獻1 946篇，通過排除重復文獻及閱讀題目、摘要、全文，再結合納入、排除標準，最終納入5篇隨機對照試驗，均為英文文獻，共2 273例進展期惡性黑色素瘤患者(圖1)。

2.2納入研究的基本特征和質量評價 納入研究的基本特征見表1，所有納入研究的基線均具有可比性。質量評價結果見表2。

2.3Meta分析結果

2.3.1總有效率 共納入5個研究，包含2 070例患者(PD-1抑制劑組1 324例，化療組746例)。研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P=0.51，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：患者應用PD-1抑制劑組總有效率明顯高于化療組，且有統(tǒng)計學差異[OR=4.77，95%CI(3.55，6.42)，P<0.000 01](圖2)。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature retrieval and selection process

2.3.2無進展生存期 5個研究報告了無進展生存期情況，研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 1，I2=85%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：患者應用PD-1抑制劑組無進展生存期較化療組明顯延長，且有統(tǒng)計學差異[HR=0.60，95%CI(0.44，0.82)，P=0.001](圖3)。

2.3.3總生存期 3個研究[14,16,17]報告了總生存期情況，研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P=0.03，I2=72%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：兩種治療組患者總生存期無統(tǒng)計學差異[HR=0.72，95%CI(0.50，1.03)，P=0.07](圖4)。

2.3.4不良反應事件

2.3.4.1任何級別的不良反應事件 5個研究均報告了任何級別的不良反應事件，研究結果間無統(tǒng)計學異質性(P=0.47，I2= 0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：患者應用PD-1抑制劑組發(fā)生任何級別的不良反應事件較化療組顯著降低[OR=0.66，95%CI(0.53，0.82)，P=0.000 2](圖5)。

2.3.4.23、4、5級不良反應事件 5個研究均報告了3、4、5級別不良反應事件，研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P=0.09，I2=50%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與化療組比較，患者應用PD-1抑制劑組的3、4、5級別不良反應事件明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.38，95%CI(0.28，0.53)，P<0.000 01](圖5)。

2.3.4.3不良反應的亞組分析 5個研究均報告了治療相關性常見不良反應：疲乏、腹瀉、瘙癢、皮疹和惡心。疲勞、皮疹的研究結果間有統(tǒng)計學異質性(P=0.08，I2=52%)、(P=0.000 2，I2= 82%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，其余采用固定效應模型。亞組分析顯示：患者應用PD-1抑制劑組發(fā)生瘙癢的概率顯著增高[OR=6.45，95%CI(4.28，9.71)，P<0.000 01]；化療組患者發(fā)生疲乏、惡心的概率顯著增高[OR=0.70，95%CI(0.53，0.93)，P=0.01]、[OR=0.20，95%CI(0.16，0.25)，P<0.000 01]；兩組間發(fā)生皮疹、腹瀉的概率差異無統(tǒng)計學意義[OR=2.18，95%CI (0.90，5.26)，P=0.08]、[OR=1.05，95%CI(0.80，1.37)，P=0.73](圖6)。

表1 納入研究的基本特征

Tab.1 Basic characteristics of included studies

StudyYearMedianageDiseasestageNumber of patientsTotal(PD-1/Control)InterventionPD-1ControlFollow-up(months)OutcomesRibas A[13]201562(18-89)Ⅲ/Ⅳ540(361/179)Pembrolizumab 2mg/kg or 10 mg/kg every 3 weeksInvestigator choice chemotherapy10ORR,PFS, AEsRobert C[14]201565(18-87)Ⅲ/Ⅳ418(210/208)Nivolumab 3 mg/kg every 2 weeksDacarbazine 1,000 mg/m2 q3 weeks16.7ORR,OS,PFS ,AEsWeber J[15]201559(23-88)Ⅲ/Ⅳ370(268/102)Nivolumab 3 mg/kg every 2 weeksInvestigator choice chemotherapy8.4ORR,PFS, AEsHamid O[16]201762(15-89)Ⅲ/Ⅳ540(361/179)Pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg every 3 weeksInvestigator choice chemotherapy36ORR,OS,PFS ,AEsLarkin J[17]201862(25-88)Ⅲ/Ⅳ405(272/133)nivolumab 3 mg/kg every 2 weeksInvestigator choice chemotherapy12.6ORR,OS,PFS ,AEs

表2 納入研究的偏倚風險評估

Tab.2 Methodological quality evaluation results of included studies

StudyRandom SequenceGenerationAllocationconcealmentBlindingIncompleteoutcome dataSelectivereportingOther biasRibas A [13]YesYesYesYesUnclearUnclearRobert C [14]YesUnclearYesYesUnclearUnclearWeber J [15]YesYesYesYesUnclearUnclearHamid O [16]YesUnclearYesYesUnclearUnclearLarkin J [17]YesYesYesYesUnclearUnclear

圖2 PD-1組與化療組患者總有效率的Meta分析結果Fig.2 Meta-analysis of ORR between PD-1 inhibitors group and chemotherapy group

圖3 PD-1組與化療組患者無進展生存期的Meta分析結果Fig.3 Meta-analysis of PFS between PD-1 inhibitors group and chemotherapy group

圖4 PD-1組與化療組患者總生存期的Meta分析結果Fig.4 Meta-analysis of OS between PD-1 inhibitors group and chemotherapy group

圖5 PD-1組與化療組治療患者相關不良事件的Meta分析結果Fig.5 Meta-analysis of treatment-related adverse effect between PD-1 inhibitors group and chemother-apy group

圖6 PD-1組與化療組患者不良事件的亞組分析結果Fig.6 Subgroup analysis of treatment-related adverse effect between PD-1 inhibitors group and chemotherapy group

3 討論

近年來，惡性黑色素瘤的發(fā)病率以每年4.1%的速度顯著上升，高于其他任何一種惡性腫瘤[18]，全世界每年確診為黑色素瘤的新增患者高達80 000例[19]。目前，仍未找到治療進展期黑色素瘤最為有效的方法，各種化療藥物有效率均低于20%。惡性黑色素瘤是人類常見的免疫原性腫瘤，黑色素瘤細胞常呈現(xiàn)自身抗原，不能被免疫系統(tǒng)有效殺滅，這一免疫耐受性稱為免疫逃逸。PD-1/PD-L1通過抑制T細胞增殖來調控免疫應答，參與腫瘤免疫逃逸[20]。因此，PD-1抑制劑的應用為黑色素瘤的免疫治療帶來了新的希望[21]。為了驗證PD-1抑制劑在進展期黑色素瘤患者中的有效性和安全性，本文進行了相關研究的系統(tǒng)分析。

該Meta分析比較了PD-1抑制劑對比全身化療在進展期黑色素瘤患者中的總有效率、總生存期及無進展生存期。結果表明PD-1抑制劑可以顯著提高進展期黑色素瘤患者的總有效率、延長無進展生存期，但在總生存期方面，兩者并無統(tǒng)計學差異。其次，我們對PD-1抑制劑對比化療在進展期黑色素瘤患者中的不良反應進行了比較。治療相關的常見不良反應包括：疲乏、腹瀉、瘙癢、皮疹、惡心等。亞組分析顯示：化療組中惡心、疲乏的發(fā)生率顯著高于PD-1抑制劑組，但PD-1抑制劑組中瘙癢的發(fā)生率顯著高于化療組；皮疹、腹瀉在兩組中的發(fā)生率并無明顯差異。合并的任何級別的不良反應在PD-1抑制劑組和化療組中的發(fā)生率分別為：72.0%、79.9%；3、4、5級別不良反應在兩組中的發(fā)生率分別為：12.6%、30.0%，表明PD-1抑制劑在進展期黑色素瘤患者的治療中，在安全性方面存在一定優(yōu)勢。

本研究仍存在一定的局限性：第一，雖納入標準為隨機對照實驗，但部分納入文獻質量有待提高；第二，部分研究樣本量較小，且研究結果指標不統(tǒng)一，使納入Meta分析的研究較少，可能會對研究結果造成一定影響；第三，本文納入研究之間存在一定臨床異質性，化療組方案并不統(tǒng)一，可能會降低文章結論的可信度；第四，因隨訪時間限制，未對患者生活質量以及遠期轉歸做出有效評價。因此，仍需大樣本、高質量的隨機對照試驗對本文證據進行進一步驗證。