文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

以“同質(zhì)·同心·同發(fā)展”為主題的“地壇感染聯(lián)盟成立一周年學(xué)術(shù)大會”日前在北京舉行，論壇設(shè)有主會場和醫(yī)院管理、肝病、感染性疾病、護理管理等四個分會場，來自全國31 個省、自治區(qū)、直轄市的85 家聯(lián)盟成員單位的代表到會交流。慢性乙型肝炎（CHB）是當(dāng)前我國面臨的一個重大公共衛(wèi)生問題，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳新月教授在題為 《以HBsAg清除為目標(biāo)導(dǎo)向的慢性乙型肝炎優(yōu)化治療策略研究》的報告中，介紹了其研究團隊2003年以來在臨床實踐中逐步摸索出的以乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除為目標(biāo)，核苷酸類似物(NA)治療為基礎(chǔ)，間斷應(yīng)用干擾素（IFN）的CHB抗病毒治療新策略，陳新月教授強調(diào)，這一“定目標(biāo)不定療程”的個體化CHB 治療策略的最終目標(biāo)是清除HBsAg。

乙肝個體化抗病毒治療新策略

陳新月教授說，通過30 多年的不懈努力，我國乙型肝炎病毒（HBV）感染率已降至6.1%，但由于我國人口基數(shù)巨大，因此目前仍有約8600 萬HBV 感染者，其中CHB 患者2800 萬人，350 萬人接受治療。我國86%以上的肝癌與HBV 感染相關(guān)，77%的肝硬化是由HBV 感染所致，數(shù)據(jù)顯示我國每年新發(fā)肝癌46 萬例，2015年42.2 萬人死于肝癌，乙肝、肝硬化、肝癌給我國城鄉(xiāng)居民造成了巨大的疾病負擔(dān)和經(jīng)濟負擔(dān)，預(yù)防乙肝進展為肝硬化、肝癌需要長期有效抗病毒治療。

陳新月教授做學(xué)術(shù)報告

陳新月教授介紹，國內(nèi)外指南將乙肝抗病毒治療終點分為基本、滿意和理想治療終點，其中HBsAg 清除是CHB 防治指南推薦的抗HBV 治療的理想終點和最高治療目標(biāo)，即臨床治愈。抑制HBV DNA 復(fù)制需要NA 長期維持，但NA 長期維持HBeAg 轉(zhuǎn)換率只有15%～30%，停藥復(fù)發(fā)率高達50%～85%且HBsAg 清除率極低。NA 治療48 周，HBsAg 清除率僅有0～1%，聚乙二醇干擾素（PEG—IFN）治療48 周，HBsAg 清除率為3%～4%，PEG—IFN 治療96 周，HBsAg 清除率可上升到9%～11%。此外，目前指南推薦的抗病毒治療方案還不能滿足一些特殊人群的臨床需求，包括活動性HBsAg 攜帶者、慢性HBV 攜帶產(chǎn)婦和NA 耐藥患者。

陳新月教授介紹，為探索CHB 抗病毒治療新策略，2003年研究人員針對LAM 耐藥提出了IFN +NA 的聯(lián)合治療方案，以提高HBeAg 轉(zhuǎn)換率和HBsAg 清除率。2005年，為進一步提高HBeAg 轉(zhuǎn)換率和HBsAg 清除率，提出了PEG—IFN+NA 的聯(lián)合治療和延長方案，并提出了一系列安全監(jiān)測措施。2012年，首次提出“HBsAg 清除可追求的”概念并用于特殊人群臨床實踐，HBsAg 清除率提高到27.7%，優(yōu)勢人群治療48 周后HBsAg 達到小于100 IU/ml 的水平，療效進一步提高。目前以HBsAg 清除為導(dǎo)向的 “定目標(biāo)不定療程” 的CHB 個體化抗病毒治療策略，一是以NA 持續(xù)抑制DNA 復(fù)制，保持長期無病毒血癥，持續(xù)耗竭cccDNA，杜絕和減少耐藥與復(fù)發(fā)。二是通過PEG—IFN 逐步清除，降低HBsAg 水平，維持和晉升優(yōu)勢人群，逐步提高HBsAg清除率。三是以患者為主體，以NA 為基礎(chǔ)，分階段使用PEG—IFN，以安全有效為原則。陳新月教授說，PEG—IFN+NA 的長期聯(lián)合治療策略，每一聯(lián)合階段都將提高HBsAg 清除率，晉級優(yōu)勢人群比例，只有不斷晉級優(yōu)勢人群延長治療才更有價值，才能總體提升HBsAg 清除率。

陳新月教授介紹了不同聯(lián)合治療策略的研究結(jié)果。既往國際三期臨床試驗顯示，PEG—IFN 聯(lián)合NA 起始同步聯(lián)合治療，48 周HBsAg 清除率為3%；NA 貫序PEG—IFN 方案，國內(nèi)優(yōu)化研究顯示48 周HBsAg 清除率為8.5%；另有研究發(fā)現(xiàn)，通過NA 維持治療，分階段聯(lián)合PEG—IFN 可逐步降低HBsAg 水平，不斷提高HBsAg 清除率。48 周HBsAg 清除率為16.8%，96 周HBsAg 清除率達到35.6%。

陳新月教授說，運用“定目標(biāo)不定療程” 新策略獲得HBsAg 清除是可行的。北京佑安醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，NA 聯(lián)合PEG—IFN 治療96周，HBeAg 轉(zhuǎn)換率達到72.3%，HBsAg清除率為27.7%。這一研究分別在2010年美國肝病研究協(xié)會年會（AASLD）、亞太肝病研究學(xué)會年會 （APASL），2011年歐洲肝病學(xué)會年會（EASL）等國際會議上做了報告，《提高HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者持久免疫控制的治療策略》《干擾素與核苷 （酸）類似物聯(lián)合治療開創(chuàng)HBsAg 轉(zhuǎn)陰之路》等相關(guān)研究發(fā)表后，對指導(dǎo)實現(xiàn)乙肝臨床治愈產(chǎn)生了積極的影響。

非活動性HBsAg 攜帶者（IHC）可獲得較高臨床治愈率

陳新月教授介紹說，IHC 在乙肝人群中占有較大比例，IHC 的特征是HBsAg 陽性，HBeAg 陰性或抗—HBe 陽性，抗—HBc 陽性，HBV DNA 載量較低或檢測不到，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）正常，肝組織學(xué)正常或病變輕微維持6 個月以上，這種狀態(tài)既可以是自發(fā)性獲得，也可以是經(jīng)過抗病毒治療后獲得。IHC 是目前情況下慢性HBV 感染者相對良好的階段，疾病進展相對緩慢，相較HBeAg 陽性或HBeAg 陰性的CHB 而言發(fā)展為肝硬化、肝癌的概率明顯減少。2015年APASL 將IHC 定義為HBV 低病毒復(fù)制狀態(tài)而非臨床治愈。雖然我國2015年《慢性乙型肝炎防治指南》 對IHC 沒有推薦抗病毒治療，但指南也明確指出此類患者有發(fā)展成HBeAg 陽性或HBeAg 陰性CHB 的可能，長期隨訪仍有發(fā)生肝癌的風(fēng)險，因此建議每6 個月進行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白（AFP）、腹部B 超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查，若符合抗病毒治療指征應(yīng)及時啟動治療。

陳新月教授介紹，IHC 是否需要治療一直是臨床關(guān)注的一個熱點問題，基于中國人群的研究提示IHC 需要治療。中國臺灣的一項隨訪25年的研究發(fā)現(xiàn)，IHC 逆轉(zhuǎn)為HBeAg 陽性CHB 的比例高達20%，復(fù)發(fā)通常較頻繁地發(fā)生在隨訪早期，男性比女性更容易復(fù)發(fā)。另外一項大樣本、長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，IHC 發(fā)展為HBeAg 陰性CHB的比例為20%～40%，即20%～40%的IHC 患者可能出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)，而獲得HBsAg 清除率僅為0.5%～1%。同時，IHC 存在發(fā)生肝癌相關(guān)死亡的風(fēng)險。

中國臺灣另一項研究共納入20 069 例患者，平均隨訪13.1年。研究發(fā)現(xiàn)，IHC 與未感染HBV 的個體相比具有肝癌和肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險，IHC 每年肝癌和肝臟相關(guān)死亡發(fā)生率分別為0.06% 和0.04%，IHC 發(fā)生肝癌和肝臟相關(guān)死亡的多變量校正風(fēng)險比分別為4.6 和2.1。而根據(jù)在高加索人群中進行的一項10年以上的隨訪研究，IHC 的HBsAg 陰轉(zhuǎn)率可達15%～45%，同時，肝癌發(fā)生率與一般人群近似。說明由于種族不同、人群不同、感染方式不同以及病毒基因型不同，IHC 患者結(jié)局中西方存在一定差別。

陳新月教授指出，國內(nèi)外乙肝指南均將HBsAg 清除作為理想或最佳治療終點，也稱為功能性治愈，但目前尚無特效的CHB 抗病毒療法，應(yīng)用NA 或PEG-IFN 治療的CHB 治愈率均很低。CHB 患者應(yīng)用NA 治療1年，其HBsAg清除率小于1%，接近于自然清除率；HBeAg 陰性CHB患者應(yīng)用PEG—IFN 治療1年，隨訪1年時的HBsAg 清除率僅為3%。因此，目前臨床還沒有把握清除HBsAg，即通過治療獲得臨床治愈的機會極低。

2011年9月至2013年10月間，北京佑安醫(yī)院開展了首個PEG—IFN α 治療IHC 的前瞻性隊列研究，該研究共納入144 例IHC，旨在評估PEG-IFN α-2a 治療IHC 的可行性和安全性。入組標(biāo)準(zhǔn)包括包括：18 歲至60 歲，1年內(nèi)無抗病毒治療，HBsAg（＜1000 IU/ml）陽性至少6 個月，HBeAg 陰性，抗—HBe 陽性，抗—HBc陽性，HBV DNA小于2000 IU/ml，ALT 水平正常等。排除標(biāo)準(zhǔn)包括HIV、HCV、HDV 合并感染，自身免疫性疾病，肝功能代償失調(diào)，嚴(yán)重代謝疾病，肝硬化，并發(fā)肝癌或其他系統(tǒng)腫瘤。研究人員將144 例IHC 分為治療組102 例和觀察組42 例，治療組應(yīng)用PEG—IFN α-2a 單藥治療（180 μg/周）或聯(lián)合阿德福韋（ADV，10 mg/d）治療，觀察組未接受治療。最終治療組94 例完成96 周治療，觀察組40 例隨訪至96 周。

研究結(jié)果顯示，PEG—IFN 單藥或聯(lián)合NA 治療IHC 效果顯著。48周時，HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為29.8%和20.2%；96 周時，HBsAg 清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別增至44.7%和38.3%。而對照組僅有1 例獲得HBsAg 清除，48 周時和96 周時的HBsAg清除率均為2.4%，未見HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者。

療效預(yù)測因素顯示，基線和治療早期（12 周和24 周時）的HBsAg 水平、治療過程中的HBsAg下降幅度、治療過程中ALT 水平升高，是IHC 獲得HBsAg 清除的強力預(yù)測因素。聯(lián)合指標(biāo)顯示，治療12 周時HBsAg 水平較基線下降大于0.3 log IU/ml 且ALT 水平升高者，其HBsAg 清除率可達80.8%；而HBsAg 水平較基線小于等于0.3 log IU/ml 且ALT 未升高者，其HBsAg 清除率僅為17.2%。研究人員認為，從藥物經(jīng)濟學(xué)角度考慮，應(yīng)用12 周時HBsAg 水平下降和ALT 水平升高這個聯(lián)合指標(biāo)來預(yù)測HBsAg 清除具有更高的性價比。

陳新月教授說，PEG—IFN α治療IHC 前瞻性隊列研究表明，IHC 接受PEG—IFN 為基礎(chǔ)的抗病毒治療，可獲得較高的臨床治愈率且安全性較好。同時停藥安全，獲得HBsAg 轉(zhuǎn)換者鞏固治療24周停藥后，均維持HBsAg 轉(zhuǎn)換狀態(tài)。這一研究為IHC 人群抗病毒治療提供了可治療、能治愈的臨床依據(jù)，表明IHC 人群是可以爭取臨床治愈的合適人群。

CHB 特殊人群治療探索

陳新月教授說，既往對慢性HBV 攜帶的孕產(chǎn)婦往往只關(guān)注嬰兒，未涉及母體。NA 干預(yù)時母體處于免疫狀態(tài)，分娩后機體是免疫耐受狀態(tài)，母嬰阻斷后產(chǎn)婦是我國特有的一類人群。NA 的常態(tài)化造成了產(chǎn)婦分娩后問題凸顯，如耐藥、疾病加重或失去良好治療機會等，產(chǎn)后抗病毒治療管理仍處于無序狀態(tài)。

陳新月教授介紹，2015年發(fā)表了一項孕婦分娩后改用PEG—IFN α-2a 治療的研究報告，這一研究旨在評估替比夫定干預(yù)的HBV攜帶孕婦分娩后，采用PEG—IFN α-2a 聯(lián)合阿德福韋酯的抗病毒療效及停藥安全性。入組的HBV 攜帶孕婦的HBsAg、HBeAg 陽性6 個月以上，多次檢測結(jié)果顯示ALT 和AST 均正常，HBV DNA 大于等于1 000 000 IU/ml。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入組的30 例患者中有28 例獲得或維持病毒學(xué)應(yīng)答，其中10 例繼續(xù)維持病毒學(xué)應(yīng)答，2 例HBV DNA 較前緩慢下降，但未轉(zhuǎn)陰。6 例獲得HBeAg 清除，11 例獲得HBeAg 轉(zhuǎn)換，累計HBeAg 清除和轉(zhuǎn)換率達到56.7%，其中48 周為43.3%，60 周時達到53.3%。8 例獲得HBsAg 清除或轉(zhuǎn)換，其中5 例早期清除并產(chǎn)生抗體。

針對HBV 免疫耐受孕婦產(chǎn)后是否有治療機會等臨床問題，陳新月教授課題組通過前瞻性研究提出了HBV 攜帶孕婦分娩后抗病毒治療的時期、指征、方案、隨訪時間及停藥安全性等，通過開展有效的個體化治療獲得了較同類人群更好的效果，使母嬰阻斷策略更為完善。研究人員提出的新的治療指征是，分娩后ALT 大于2 倍ULN，HBV DNA 下 降 或/和HBeAg 下降。采用新策略聯(lián)合治療96 周，HBeAg 轉(zhuǎn)換率達到53.3%，HBsAg清除率26.7%。研究人員提出了從子代到母體、從妊娠到產(chǎn)后，從產(chǎn)科到肝病內(nèi)科全程的規(guī)范管理方案，規(guī)范了停藥指征，通過區(qū)分是否為治療人群來避免耐藥和疾病重癥化，提出了產(chǎn)后免疫耐受可以被打破新理念，開辟了免疫耐受人群產(chǎn)后臨床治愈之路，填補了這一領(lǐng)域空白。

陳新月教授繼續(xù)介紹說，NA長期使用會產(chǎn)生應(yīng)答不佳和耐藥人群，耐藥再治療是CHB 臨床治療難題，對這類特殊人群的治療目標(biāo)是滿足病毒學(xué)抑制，還是爭取血清學(xué)轉(zhuǎn)換尚無定論。目前，國內(nèi)外指南均推薦加用或換用無交叉耐藥的NA 進行挽救治療，但這不能徹底解決耐藥問題并還可能誘導(dǎo)新的復(fù)雜耐藥。

陳新月教授課題組的選取2008年3月 至2012年12月 間，NA 治療出現(xiàn)應(yīng)答不佳或耐藥的HBeAg 陽性CHB 患者110 例，其中男性77 例，女性33 例，年齡18歲至70 歲。干擾素聯(lián)合無交叉耐藥的NA 治療組（IFN 治療組），在48周和96 周，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率均高于無交叉耐藥的NA 單藥治療組（NA 組），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。96 周時，NA組治療出現(xiàn)1 例HBsAg 轉(zhuǎn)陰，未產(chǎn)生anti-HBs，IFN 組96 周 出 現(xiàn)8 例HBsAg 轉(zhuǎn)陰，其中3 例發(fā)生轉(zhuǎn)換。該研究提示，應(yīng)用干擾素聯(lián)合無交叉耐藥的NA 不僅可抑制病毒，而且還可提高HBeAg 轉(zhuǎn)換率和HBsAg 清除率，對于NA 耐藥或應(yīng)答不佳人群的再治療，不能僅滿足于病毒學(xué)抑制，還要爭取血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

陳新月教授最后說，“定目標(biāo)不定療程”這一新的抗病毒治療策略滿足了臨床個體化需要，含IFN方案的治療可使優(yōu)勢人群實現(xiàn)臨床治愈，HBsAg 清除目標(biāo)與抗病毒治療改善患者預(yù)后的終極目標(biāo)一致，值得繼續(xù)探索。