李曉曉,梁亞萍,趙 濤,畢育學(xué)

1.陜西省結(jié)核病防治院(陜西省第五人民醫(yī)院)(西安710100)； 2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院(西安710061)

結(jié)核病(Tuberculosis,TB)是長期嚴重危害人類健康的慢性傳染病，是我國重點控制的重大疾病之一，也是全球廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。20世紀90年代以來，全球結(jié)核病疫情回升，耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)及流行已明顯影響到結(jié)核病控制進程。2018年WHO全球結(jié)核病報告顯示[1]，2017年全世界有1000萬人患上了結(jié)核病，其中有55.8萬人為耐多藥和耐利福平的結(jié)核病。作為世界第二大結(jié)核病高負擔(dān)國家，2017年中國約有88.9萬結(jié)核病例，其中耐多藥和耐利福平病例約7.3萬例。開展結(jié)核病耐藥監(jiān)測，一方面可以獲得耐藥結(jié)核病的流行情況、為制定治療方案提供參考，另一方面，為制定科學(xué)的結(jié)核病控制規(guī)劃提供依據(jù)。本文通過回顧陜西省結(jié)核病防治院2019年1-8月開展的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，分析本地區(qū)結(jié)核病耐藥現(xiàn)狀及臨床特點。

對象與方法

1 研究對象 收集2019年1-8月在陜西省結(jié)核病防治院收治的痰結(jié)核菌培養(yǎng)陽性并同時接受一二線藥敏檢查的422例患者為研究對象。其中男284例，女138例。年齡13～91歲，平均(39.29±17.33)歲。初治患者345例，復(fù)治患者77例。根據(jù)年齡將所有患者分為三組，其中青年組(13～39歲)231例；中年組(40～59歲)120例；老年組(60～91歲)71例。

2 儀器與試劑 美國BD公司生產(chǎn)的BACTEC MGIT 960 system全自動分枝桿菌快速培養(yǎng)鑒定藥敏儀及其配套試劑(包括MGIT培養(yǎng)管、MGIT OADC營養(yǎng)添加劑、PANTA雜菌抑制劑)、珠海貝索(BASO)公司提供的含藥羅氏培養(yǎng)基。

3 實驗方法 采用絕對濃度法對四種一線抗結(jié)核藥物[異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(SM) 、乙胺丁醇(EMB)]進行藥物敏感性檢測；采用比例法對六種二線抗結(jié)核藥物[阿米卡星(AK)、對氨基水楊酸鈉(PAS) 、左氧氟沙星(LFX) 、莫氟沙星(MFX)、卷曲霉素(CPM)、丙硫異煙胺(TH1321)]進行藥物敏感性檢測。

4 質(zhì)量控制 期間接受省參比實驗室和國家參比實驗室質(zhì)量控制。

5 相關(guān)定義 根據(jù)《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[2]的分類，復(fù)治肺結(jié)核患者是指因結(jié)核病不合理或不規(guī)律抗結(jié)核治療≥1個月的患者或初治失敗或復(fù)發(fā)患者。單耐藥：結(jié)核分枝桿菌對一種抗結(jié)核藥耐藥；多耐藥：結(jié)核分枝桿菌對一種以上的抗結(jié)核藥耐藥，但不同時包括異煙肼、利福平；耐多藥(MDR)：結(jié)核分枝桿菌對一種以上的抗結(jié)核藥至少同時包括異煙肼、利福平耐藥；廣泛耐藥(XDR)：在耐多藥的基礎(chǔ)上，結(jié)核分枝桿菌對任何氟喹諾酮類藥物(FQs)和二線抗結(jié)核注射劑(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少一種耐藥[3]。

6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，1≤T<5 時用校正公式；T<1 時用 Fisher 確切概率法。P<0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 總體耐藥情況 422例患者中，259例患者對所研究的10種藥物全敏感，占61.4%。耐藥患者中單耐藥70例(16.6%)，多耐藥37例(8.8%)，耐多藥42例(10.0%)，廣泛耐藥14例(3.3%)。

2 10種受試藥物單藥耐藥情況 從整體看10種藥物的耐藥率由高到低依次為INH>SM>RFP>EMB>LFX>MFX>PAS>AK>CPM>TH1321。初治患者中除MFX(2.0%)略低于PAS(2.3%)外，其他與整體耐藥順位一致。復(fù)治患者中耐藥順位為SM>RFP>INH=EMB>LFX>MFX>PAS=AK=CPM>TH1321。見表1。

表1初治、復(fù)治患者對 10種受試藥物單藥耐藥情況 [例(%)]

3 初治、復(fù)治患者耐藥情況 初治患者耐藥率為34.2%(118/345)；復(fù)治患者耐藥率為58.4%(45/77)，復(fù)治患者耐藥率顯著高于初治患者(χ2=15.601，P<0.001)。初治、復(fù)治患者耐藥構(gòu)成比比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=43.991，P<0.001)，初治患者多為單耐藥，復(fù)治患者多為耐多藥。見表2。

表2初治、復(fù)治患者耐藥情況比較 [例(%)]

4 不同性別患者耐藥情況 男性患者耐藥率為37.7%(107/284)，女性患者耐藥率為40.6%(56/138)，兩者間耐藥率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.330，P=0.565)。兩組間耐藥構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.133，P=0.274)。見表3。

表3不同性別患者耐藥情況比較 [例(%)]

5 不同年齡組患者耐藥情況 青年組患者中耐藥率為34.6%(86/231)，中年組患者中耐藥率為37.5%(45/120)，老年組患者中耐藥率為45.1%(32/71)，三者耐藥率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.498，P=0.473)。三組間耐藥構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.199，P=0.719)。見表4。

表4不同年齡組患者耐藥情況比較 [例(%)]

6 不同耐藥譜初治和復(fù)治患者耐藥率比較 所研究的10種抗結(jié)核藥物中有7種出現(xiàn)單藥耐藥情況，初治患者以INR和SM多見，復(fù)治患者以SM和EMB多見；多耐藥組合在初復(fù)治患者中出現(xiàn)的概率相當(dāng)；耐多藥組合中INH+RFP+SM+EMB四種一線藥物全耐在兩種類型病人耐多藥類型中均占據(jù)最大份額；廣泛耐藥中MDR+FQs組合更為常見。見表5。

表5不同耐藥譜初治和復(fù)治患者耐藥率比較

討 論

近年來，隨著細菌變異等因素影響，耐藥結(jié)核病患者逐漸增多，尤其是MDX和XDR的出現(xiàn)和蔓延嚴重阻礙了結(jié)核病防控進程，此類耐藥性肺結(jié)核患者采用常規(guī)化療往往達不到滿意的療效或繼發(fā)再感染[4]。針對耐藥結(jié)核病的治療，不論是我國的治療指南[3]還是WHO推薦的治療方案，患者臨床分離菌株的藥敏結(jié)果均占據(jù)著舉足輕重的地位。由于結(jié)核分枝桿菌菌株在不同地區(qū)傳播過程中其耐藥特征可能存在地理差異。因此開展不同地區(qū)結(jié)核分枝桿菌耐藥性監(jiān)測，一方面可以為臨床治療尤其是選擇化療方案提供參考；另一方面，可以為制定科學(xué)的結(jié)核病控制規(guī)劃提供流行病學(xué)依據(jù)。

本研究所使用的分離菌株均來自于陜西省結(jié)核病防治院臨床患者，收治患者大都來自于陜西省各個區(qū)縣，有初治、復(fù)治及各種類型耐藥結(jié)核病。研究結(jié)果顯示我院結(jié)核病患者總體耐藥率為38.6%，耐多藥率為10%，廣泛耐藥率為3.3%，與2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查報道[5]總體42.1%的耐藥率，6.85%的耐多藥率，2.1%的廣泛耐藥率比較，總體耐藥率略有降低，但耐多藥率和廣泛耐藥率均有所升高?？傮w耐藥率降低提示近年來陜西省在結(jié)核病的宣傳、管理及治療方面有所成效，耐多藥及廣泛耐藥率有所上升的原因可能在于我院為省級結(jié)核病專科醫(yī)院，收治的患者中難治和復(fù)治結(jié)核較多，難免產(chǎn)生耐藥性。

本研究結(jié)果顯示，在總體耐藥構(gòu)成比方面，單耐藥(16.6%)>耐多藥(10.0%)>多耐藥(8.8%)>廣泛耐藥(3.3%)，初治患者以單耐藥為主，復(fù)治患者多為耐多藥。復(fù)治患者耐藥情況較初治患者更為嚴重，說明用藥史是引起耐藥產(chǎn)生的重要原因。因此，重視和加強初治患者的全程規(guī)范管理，提高患者依從性，減少復(fù)治患者是有效避免耐藥產(chǎn)生的重要舉措。同時，為減少和預(yù)防耐藥結(jié)核菌的傳播，建議耐藥結(jié)核患者尤其是耐多藥結(jié)核應(yīng)早期住院治療，并根據(jù)異煙肼、利福平、喹諾酮、卷曲霉素、卡那霉素等主要抗結(jié)核藥的藥敏結(jié)果進行相應(yīng)調(diào)整，個體化精準治療[6]。

本研究結(jié)果顯示，實驗納入的345例初始耐藥患者一線耐藥順位為INH>SM>RFP>EMB，與總體耐藥順位一致；77例復(fù)治患者一線耐藥順位為SM>RFP>INH=EMB。初復(fù)治患者耐藥順位不一致，但復(fù)治患者各藥耐藥率均顯著高于初治患者。該耐藥順位與范常龍等[7]報道的初復(fù)治患者耐藥順位一致，與李妍、楊健等[8-9]報道的陜西省耐藥順位略有不同。實驗結(jié)果可以看出總體四種一線藥物中耐異煙肼與鏈霉素的菌株比率較高，這一點與國內(nèi)其它研究結(jié)果相同。

由于年齡分組的不同，不同的研究結(jié)果顯示年齡因素對耐藥的影響不一[10]。從性別特征分析，總體耐藥率男性為37.7%，女性為40.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；從年齡特征分析，總體耐藥率青年組為34.6%，中年組為37.5%，老年組為45.1%，雖然老年組較青年組和中年組耐藥率更高，但三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以耐藥類型來看，不同性別、年齡患者間的單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與國內(nèi)其他報道[11-13]一致。從結(jié)核病耐藥譜來看，除AK、CPM、TH1321外，其他七種藥物均出現(xiàn)單耐藥，其中以INH和SM為主；多耐藥組合中以INH+SM為主，INH+EMB緊隨其后；耐多藥組合中四種一線藥物INH+RFP+SM+EMB全部耐藥為主；廣泛耐藥中以MDR+FQs組合為主。氟喹諾酮類在廣泛耐藥中更為常見，原因在于其具有良好的抗結(jié)核活性，是二線抗結(jié)核藥物中的核心藥物，也是目前治療MDR-TB的核心藥物[14]。由此可見，耐藥問題一方面會影響結(jié)核病的治療效果，另一方面也很可能會導(dǎo)致新的耐藥結(jié)核病。因此，詳細了解耐藥情況，對于以后治療方案的改進有一定的指導(dǎo)作用。

綜上所述，陜西省結(jié)核病耐藥情況依然不容小覷，需要我們在今后的工作中不斷加強結(jié)核病的控制和管理，做好耐藥性監(jiān)測工作，指導(dǎo)臨床制定合理有效的化療方案，提高結(jié)核患者治療效果，減少耐藥結(jié)核病的發(fā)生。