鄭樹成 李玉柱 王洪峰 張德江 趙林

放射性125I粒子植入是一種內放射治療。在手術中或在成像設備的引導下，直接植入腫瘤內，通過持續(xù)的放射釋放殺傷腫瘤細胞[1]。目前，介入治療(包括經導管動脈化療栓塞和消融)是原發(fā)性肝癌的主要治療方法。然而，如果原發(fā)性肝癌的病灶位于特殊位置(如膈頂部)或靠近重要導管(如膽管、門靜脈等)。并經評估或經導管動脈化療栓塞，療效不佳。同時，對于那些被認為不適合消融的患者，沒有很好的治療方法[2]。本研究旨在是評價CT引導下放射性粒子125I治療肝癌患者的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年6月至2018年6月就診于我院收治經相關臨床資料診斷的原發(fā)性肝癌患者，包括原發(fā)和術后復發(fā)、肝癌灶、肝功能等，不適合手術切除或肝移植，或不接受手術切除或肝移植。肝癌病灶的治療和評價或經導管動脈化療栓塞治療效果較差，或病灶位置不適合消融治療，尤其是在膈頂、膽管、門靜脈等重要導管結構部位。肝功能Child-Pugh分級A級-B級，患者預期生存時間≥6個月。所有患者均簽署知情同意書。

二、一般資料

原發(fā)性肝癌63例，男47例，女16例，平均年齡(53±8)歲。所有患者均行CT引導下放射治療和125I粒子植入治療。病變總數75個，其中16個病灶長度小于5 cm。所有病變的平均直徑(6.5±0.8)cm。

三、儀器設備

放射粒子治療計劃系統(tǒng)(TPS)和粒子植入物由珠海和佳醫(yī)療設備有限公司提供。放射性核素由北京智博高科技生物技術有限公司提供。平均存活率為28.86 MBq，半衰期為60.1 d。

四、方法

根據治療方案，先將穿刺針插入人體腫瘤，間隔(0.5～1.0)cm。在確定合適的位置后，拔出針心，觀察到沒有血液流出，并安裝粒子注入槍。注入槍腔的粒子源被移動到出口孔，插入針心到末端，粒子通過孔進入腫瘤體。然后，將針頭和針心從0.5～1 cm處取出，完成第二次插入操作。根據TPS系統(tǒng)提供的圖像上放射性粒子的分布情況，重復上述步驟，直到所有操作完成為止。

五、觀察指標

評價CT掃描治療粒子植入的療效。腫瘤病灶植入粒子。術后2個月行CT檢查，評價粒子植入術的療效。采用RECIST 1.1標準評價腫瘤療效。短期療效評價時間為2個月，接近125I半衰期。術前、術后3天、術后1個月、術后2個月記錄肝功能及并發(fā)癥的變化，術后6個月內并發(fā)癥發(fā)生情況。

六、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件包對數據進行處理。采用配對t檢驗比較術前、術后肝功能差異。P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、粒子植人治療效果

所有患者均成功完成了手術。所有病變共植入1 794粒子，每個病變最少5粒，最多60粒。術前腫瘤匹配周邊劑量(MPD)為60～120 Gy。75個病灶，完全緩解(CR)4例，部分緩解(PR)10例，穩(wěn)定(SD)39例，進展(PD)22例，總有效率(CR+PR)約18.70%。對于長徑<5 cm的16個病灶，CR 4例，PR 8例，SD 3例，PD 1例，總有效率75%。

二、肝功能變化和并發(fā)癥發(fā)生情況

與術前相比較，術后1、2個月出現肝功能ALT、AST明顯升高(P<0.05)。術后3 d ALT、AST與術前、術后各時點比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。術前、術后血清總膽紅素、白蛋白差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

三、并發(fā)癥發(fā)生情況

6個月內隨訪發(fā)現顆粒移位24例(肝內移位18例，肺轉移6例)，種植轉移2例，氣胸2例，惡心、嘔吐、厭食癥1例，癥狀經對癥治療后緩解。無局部出血、膽瘺、腸出血壞死、放射性肺炎等嚴重并發(fā)癥。

討 論

放射性粒子植入是一種內部放射療法，125I可以持續(xù)釋放27.4 g 31.4 ke X射線和35.5 keV 射線(主要是γ射線)，這些射線通過輻射與DNA分子鏈(單鏈斷裂)相互作用。(雙鍵斷裂)射線和水分子產生的氧氣破壞腫瘤細胞的生物大分子并殺死腫瘤[3]。該方法具有顆粒高度共形、靶劑量高、腫瘤再定植減少、連續(xù)照射(半衰期長)改善生物學效應等優(yōu)點。劑量率的降低可降低腫瘤細胞的增氧率，即殺傷腫瘤細胞時輻射對氧的依賴性，部分克服了腫瘤細胞對輻射的抵抗力，且靶照射不隨器官運動而改變。輻射劑量率低，易于保護[4]。因此，放射性粒子植入治療正在逐步開展，范圍的應用也在不斷擴大。

在我國，有兩種主要的治療原發(fā)性肝癌的方法。一種是在手術期間將大量的放射性粒子粒子植入懷疑殘留的癌組織的腫瘤床(切緣)。為了殺死不能完全切除的亞臨床病灶，防止腫瘤局部復發(fā)；第二，在成像設備的指導下，將125I粒子直接植入肝癌內。大部分研究表明局部復發(fā)率較高，生存率較低[5]。本研究結果表明，放射性粒子植入的總有效率較低(18.7%)，與文獻報道的結果不一致。推測大面積的肝癌病灶很難確保其在實踐中完全符合TPS計劃。因此，可能存在一些盲點(由于技術原因不能植入顆粒的區(qū)域)；其次，原發(fā)性肝癌具有生長快、易復發(fā)和轉移的特點。90%局部125I粒子照射的總劑量約為197天，控制時間較長[6]。對于體積較大的病變，往往需要大量的顆粒才能達到滿意的治療效果，但過多的顆粒增加了輻射損傷的幾率，但不增加顆粒的數量。因此，對于直徑大于5 cm的病變，有效率明顯降低。在本研究中，對于直徑小于5 cm的病變，粒子植入的有效率顯著提高(75%)。由于缺乏粒子植入和體外放射治療的比較研究，以及現有的微創(chuàng)治療，如經導管動脈化療栓塞、消融(酒精、射頻、微波等)，在其他治療中，放射性粒子植入是治療的選擇之一。

放射性粒子125I在體內的劑量分布服從逆半徑平方定律，其有效距離為1.7 cm。從理論上講，周圍正常組織的輻射損傷并不明顯。本研究表明，術后短期內無嚴重肝功能損害.然而，由于肝臟是一個反應較晚的組織，Co-I粒子被低劑量率照射一段較長的時間，所以真正的肝臟損傷可能會在稍后發(fā)生，而在這個過程中，其他治療通常是輔助的[7]。需要進一步的研究來確定放射性粒子對肝功能的長期影響。在本研究中，粒細胞易位的發(fā)生率較高，這可能與以下兩個因素有關：一是肝內多通道結構(肝動脈、門靜脈、肝靜脈、膽管等)。顆?？赡苤苯舆M入腫瘤，或在腫瘤壞死后遷移。二是抽針力矩為負壓，導致粒子在針道中運動。因此，在沒有血液回流的情況下，需要緩慢地拔出針頭并插入針心。在放射性粒子植入過程中，一些腫瘤細胞會黏附在穿刺針上，從而導致針頭植入轉移[8]。據報道，經皮穿刺針植入術的發(fā)生率約為0.2%～3.4%。建議術前優(yōu)化治療方案，術中采取無水乙醇或化療藥物浸泡穿刺針等措施，防止針植入。2例出現氣胸，提示應選擇肺穿最小的針，以減少氣胸的發(fā)生率。在本研究中，1例患者出現惡心、嘔吐和厭食癥，可能是一種輕微的放射性炎癥反應引起的局部粒子接近腸道。因此要求在植入微粒時應考慮胃腸道形態(tài)和位置的動態(tài)變化，并控制胃腸道附近的邊緣匹配劑量。然而，在本研究的63例患者中，有75個病灶植入了放射性粒子。無局部出血、膽瘺、腸出血、壞死、放射性肺炎等嚴重并發(fā)癥。這表明放射性粒子植入治療原發(fā)性肝癌是相對安全的。本研究存在一些不足，如未照射、未與其他治療方法進行對比分析、隨訪時間較短、未能分析放射性粒子植入對生存的影響等，有待進一步加強[9]。

圖1 原發(fā)性肝癌患者，男，50歲，術后復發(fā)多次，A：植入前肝臟及其附近病灶：B：粒細胞植入過程，C：術后3個月病灶縮小，發(fā)現殘留高密度顆粒

表1 放射性粒子植入后患者肝功能的變化

注：與術前相比較，*P<0.05

綜上所述，我們認為對于直徑<5 cm的患者，尤其是在病變部位(如位于膈肌頂部)或靠近重要導管(如膽管)的患者，經評估或接受經導管動脈化療栓塞后，經評估不適合消融的患者可考慮植入放射性粒子，可望取得較好的短期療效。對于直徑>5 cm的病變，應采用其他的手段進行治療，以提高效率。