于軒 李文華 安冬穎 王一凡

肝炎相關(guān)再生障礙性貧血(hepatitis associated aplastic anemia，HAAA)臨床較為罕見，分別占東、西方國家獲得性再生障礙性貧血(AA)的2%～4%和5%～10%[1-2]。與特發(fā)性AA比較，HAAA病情進展迅速，往往存在嚴重出血，早期感染后病死率高，免疫抑制或異基因造血干細胞移植治療前，患者平均存活期僅2～5個月[3]。目前國外文獻報道，免疫抑制治療HAAA療效確切，血液學反應(yīng)率達70%左右。而國內(nèi)文獻納入樣本量多偏小、治療方案存在較大差異，故所獲取結(jié)論有待驗證[4-5]。本文主要探討HAAA的臨床特征及其6個月轉(zhuǎn)歸影響因素。

資料與方法

一、一般資料

2013年11月至2018年5月朝陽市第二醫(yī)院收治的HAAA患者150例，男性120例，女性30例；年齡≤25歲者135例，>25歲者15例。納入標準：①診斷符合《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》[6]中的標準；②年齡≥18歲，初次診斷、首次治療者；③耐受免疫抑制療法；④知情同意。排除標準：①合并心、肺、腎及神經(jīng)、血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾??；②合并腫瘤性疾病、先天性骨髓衰竭；③伴結(jié)締組織病、放射損傷等。

二、治療方案

1.支持治療：感染者短期應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子，予以抗感染治療；血清膽紅素和(或)轉(zhuǎn)氨酶水平較高者，予以保肝治療；病毒檢查呈陽性者，輸注單采血小板及懸浮紅細胞，維持PLT>10×109/L，Hb>70 g/L；口服葉酸15～30 mg/d，或口服維生素B12500 μg/d。

2.免疫抑制治療：第1～5天，靜脈輸注豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白(武漢生物制品研究所)20～30 mg/(kg·d)；同時，為預防血清病反應(yīng)，予以潑尼松(上海金不換蘭考制藥)1 mg/(kg·d)，持續(xù)2周后減量，3周后停藥。一旦患者出現(xiàn)血清病反應(yīng)，則靜脈滴注氫化可的松(山西晉新雙鶴藥業(yè))100 mg/d。在豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白輸注完畢后第1天口服環(huán)孢素3～5 mg/(kg·d)，2次/d，持續(xù)治療1周。之后檢測血藥濃度，并結(jié)合血清膽紅素、肌酐水平調(diào)整環(huán)孢素劑量，確保全血谷濃度處于200～400 μg/L。口服環(huán)孢素過程中，若達最佳血液學反應(yīng)，同時血液學參數(shù)穩(wěn)定時間≥3個月，即可減量，每隔3個月減量1 mg/(kg·d)。以3個月為1療程，維持2療程。

三、研究方法

采集患者一般資料，統(tǒng)計年齡、AA發(fā)病至治療間隔時間、AA與肝炎的關(guān)系、AA嚴重程度、病毒類型等，分析骨髓象檢查結(jié)果及血常規(guī)指標PLT、中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)及網(wǎng)織紅細胞絕對值(reticulocyte absolute value，Ret)，并觀察鐵代謝及肝功能指標。血常規(guī)和網(wǎng)織紅細胞檢測采用全自動血細胞分析儀Sysmex xe-2100及配套試劑；骨髓檢查，取骨髓液常規(guī)涂片，瑞氏-吉姆薩復合染色，顯微鏡下觀察血細胞染色形態(tài)，并進行分類；AU5800全自動生化分析儀檢測AST、ALT、總膽紅素；酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測HAV、HBV、HCV、HEV；放射免疫法檢測鐵蛋白(ferritin，SF)，計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)，TSAT=血清鐵/總鐵結(jié)合力。

四、療效判定標準

部分緩解(partial response，PR)：脫離粒細胞集落刺激因子及血制品狀況下與SAA標準不相符；完全緩解(complete response，CR)：Hb水平與該年齡段正常范圍相符；ANC≥1.5×109/L；PLT>80×109/L[7]。

五、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、HAAA患者臨床特征分析

150例HAAA患者中，肝炎至AA發(fā)病時間為0～360 d，平均為(42.5±10.4)d；AA發(fā)病至治療間隔時間為2～30 d，平均(17.7±4.1)d；AA與肝炎同時發(fā)病有33例，AA發(fā)生在肝炎恢復期或在肝炎恢復后117例。甲型肝炎8例，乙型肝炎11例，丙型肝炎3例，戊型肝炎8例，不明原因120例；重型AA 72例，極重型AA 58例，非重型AA 20例；AA起病3個月內(nèi)105例出現(xiàn)感染癥狀。

二、治療有效和無效患者各項指標比較

150例HAAA患者治療6個月后有效率為56.67%，其中PR 50例，CR 35例，無效65例。

患者治療6個月轉(zhuǎn)歸與性別、肝炎時血清TBil水平、AA嚴重程度、骨髓中成熟單核細胞比例有明顯相關(guān)性(P<0.05)，見表1。

四、HAAA患者治療6個月轉(zhuǎn)歸多因素logistic回歸分析

將上述存在差異的單因素為自變量，納入多因素logistic回歸分析模型，并按二分類及連續(xù)變量賦值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝炎時血清TBil水平、AA嚴重程度、骨髓中成熟單核細胞比例、性別是HAAA患者治療6個月轉(zhuǎn)歸的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

表1 影響HAAA患者治療6個月轉(zhuǎn)歸的單因素分析

表2 HAAA患者治療6個月轉(zhuǎn)歸的多因素logistic回歸分析

討 論

HAAA屬少見但獨特的AA類型之一。肝炎患者中，HAAA發(fā)生率為0.05%～0.90%，而在AA患者中，HAAA占0.30%～8.00%，男童、男性青年多發(fā)，常表現(xiàn)為重型AA，預后較差[8-10]。目前認為，HAAA與非甲、非乙、非丙型肝炎病毒相關(guān)，乙型肝炎、微小病毒B19及非輸血相關(guān)的庚型肝炎病毒均為AA的罕見病因[11]。本研究顯示，HAAA以年輕男性多發(fā)，以重型AA、極重型AA為主，與非甲、乙、丙、戊型肝炎病毒相關(guān)，且多發(fā)生于肝功能開始恢復時。Ganapathi等[12]報道2例兒童急性肝炎肝衰竭同時伴AA，經(jīng)免疫抑制劑治療后骨髓造血、肝功能逐步恢復，表明骨髓、肝臟可能屬機體免疫系統(tǒng)失衡所致?lián)p傷靶器官。本研究中，AA與肝炎同時發(fā)病的有33例，AA發(fā)生在肝炎之后有117例，肝炎至AA平均發(fā)病時間為(42.50±10.35)d，鑒于其較短間隔時間及肝臟先受累，推測肝細胞與骨髓細胞存在相似抗原性，可充當肝炎病毒靶細胞而遭到免疫損傷。而HAAA病程進展快，早期感染率高，且感染相關(guān)死亡率也較高，與骨髓衰竭有關(guān)。本研究中，AA起病3個月內(nèi)有70%的患者出現(xiàn)感染癥狀，證實HAAA早期感染率較高。因此，一旦HAAA確診，需積極治療，控制感染，予以輸血支持，促進骨髓造血功能早期恢復。

本研究結(jié)果顯示，150例HAAA患者均接受為期6個月的治療后有效率為56.67%，其中PR占33.33%，CR占23.33%，這與尤亞紅等[13]研究結(jié)論相似。目前一線免疫抑制藥物包括豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白、兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白、環(huán)孢素等。單獨使用一種免疫抑制劑，HAAA患兒5年生存率為50%，聯(lián)合治療5年生存率可達75%～80%[14]。本文未對長期生存率進行隨訪，有待今后深入調(diào)查。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，性別是HAAA患者治療6個月轉(zhuǎn)歸的獨立影響因素，可能與HAAA多以年輕男性患者為主，女性發(fā)病率低有關(guān)。AA嚴重程度與HAAA患者治療6個月轉(zhuǎn)歸有關(guān)，推測HAAA患者伴病毒抗原觸發(fā)的異常T淋巴細胞擴增，介導異常免疫T淋巴細胞，導致造血負調(diào)控因子分泌，經(jīng)Fas-FasL途徑引起造血干細胞凋亡；另外，肝炎病毒遺傳物質(zhì)可能整合至患者DNA中，對其細胞增殖、分化形成負調(diào)控效應(yīng)，祖細胞遭到破壞，引起骨髓造血功能衰竭，導致HAAA患者多為重型AA和極重型AA；此外，不排除遺傳因素的存在。本研究發(fā)現(xiàn)，血清TBil水平是HAAA患者治療6個月轉(zhuǎn)歸的獨立影響因素，血清TBil水平反映患者肝臟代謝功能，肝炎時TBil水平低者更易獲得6個月治療反應(yīng)，證實HAAA靶器官損傷程度與治療反應(yīng)存在明顯關(guān)聯(lián)，側(cè)面支持了免疫紊亂損傷病因?qū)W基礎(chǔ)。Kudo等[15]通過對血清學陰性HAAA年輕男性患者行肝活檢，提示門靜脈周邊庫普弗細胞出現(xiàn)增生現(xiàn)象。本研究中，患者發(fā)病時骨髓中單核細胞比例高者6個月治療反應(yīng)率較高，推測單核巨噬細胞系統(tǒng)可能對HAAA有保護作用，屬HAAA患者治療6個月轉(zhuǎn)歸的獨立影響因素。而針對一線免疫抑制治療效果不佳者，可行干細胞移植補救治療，故對6個月免疫抑制治療效果不佳者需盡早行異基因造血干細胞移植，能改善患者預后。

綜上，HAAA屬AA特殊類別，采用標準聯(lián)合免疫抑制方案對患者獲得療效尤為重要，臨床上應(yīng)引起足夠重視。但本研究中，由于樣本量偏小，觀察時間較短，遠期療效尚不明確。目前免疫學發(fā)病機制較為明確，按照AA與肝炎發(fā)生的先后次序是否需分層治療，有待今后進一步研究。