王英

天津市第五中心醫(yī)院血液腫瘤科 （天津 300450）

胃癌是在胃壁黏膜上皮產(chǎn)生的惡性腫瘤，且一直處于消化道惡性腫瘤排行榜首位[1]。胃癌患者表現(xiàn)為癌組織局限、彌漫浸潤到胃壁時，屬于中晚期胃癌的范疇，此時患者已錯過實(shí)施根治性手術(shù)的黃金時期，多采用放化療治療[2]，而化療帶來的不良反應(yīng)將嚴(yán)重降低患者的生命質(zhì)量，不利于患者的預(yù)后[3]，因此，尋找新型的治療方案以提升治療有效率及患者生存率是目前亟待解決的問題。靶向療法治療惡性腫瘤患者是當(dāng)前腫瘤的治療熱點(diǎn)，并且采用分子靶向藥物治療胃癌患者的研究已獲得一定的進(jìn)展[4]。本研究主要從傳統(tǒng)治療方案介紹、靶向療法介紹、靶向藥物分類及療效3個方面對靶向療法治療胃癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為同行業(yè)學(xué)者提供借鑒。

1 傳統(tǒng)治療方案介紹

1.1 手術(shù)治療

胃癌早期患者可實(shí)施內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜剝除術(shù)或胃部分切除手術(shù)[5]；進(jìn)展期胃癌患者如果沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，盡可能進(jìn)行根治性切除；伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)或梗阻患者可實(shí)施姑息性手術(shù)，保持消化道通暢[6]。外科手術(shù)切除輔助淋巴結(jié)清掃是當(dāng)前治療進(jìn)展期胃癌患者的主要手段，胃切除范圍可分為近端胃切除、遠(yuǎn)端胃切除及全胃切除，切除后需進(jìn)行胃部重建以維持消化道連續(xù)性。針對無法進(jìn)行手術(shù)切除治愈的患者，尤其是伴有梗阻的患者，在部分切除腫瘤后，約有一半患者的臨床癥狀能得到有效緩解。

1.2 化學(xué)治療

術(shù)前化療可縮小腫瘤，增加手術(shù)治愈及根治概率，而術(shù)后輔助進(jìn)行化療主要包括靜脈化療、腹腔內(nèi)化療、持續(xù)性腹腔焐熱灌注及淋巴靶向化療等[7]；此外，聯(lián)合化療能高效殺滅癌細(xì)胞，但癌細(xì)胞易對化療藥物產(chǎn)生耐藥性及多藥耐藥性，不良反應(yīng)多，而單一藥物化療則適用于早期需要進(jìn)行化療且對聯(lián)合藥物化療承受力較弱的患者。胃癌早期沒有出現(xiàn)任何病灶轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后不需要進(jìn)行化療。

2 靶向療法介紹

傳統(tǒng)的化療不區(qū)分正常細(xì)胞和癌變細(xì)胞并將其全部殺滅，而靶向療法從疾病的發(fā)病機(jī)制或靶點(diǎn)出發(fā)設(shè)計相應(yīng)的藥物治療方案，向患者體內(nèi)注射靶向治療藥物，在細(xì)胞學(xué)水平上定向結(jié)合特定的癌細(xì)胞，盡量減少對身體其他組織的損害，但其只適用于癌細(xì)胞所在位置及其免疫組化性質(zhì)非常明確的癌癥患者[8]。細(xì)胞靶向治療是一種新興的治療方法，有望代替?zhèn)鹘y(tǒng)化療方法，減輕化療對正常組織的損害。

通常情況下，在進(jìn)行靶向治療前會檢測患者的腫瘤組織標(biāo)本或血液標(biāo)本，基因檢測或組織蛋白檢測結(jié)果為陽性的患者靶向治療效果好。采用HER2檢測胃癌患者時，只有免疫組化檢查結(jié)果為“+++”或FISH 檢測結(jié)果為陽性的患者才能獲益，即患者必須有一個蛋白組織或突變的基因標(biāo)本才能從靶向藥物中獲益，這也是靶向藥物和傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的不同。

3 靶向藥物的分類及療效

3.1 程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體抑制劑

良性腫瘤在發(fā)展為惡性的過程中，存在兩個必備條件：（1）基因突變，即解除人體對于生長的控制，癌細(xì)胞能夠無限繁殖；（2）腫瘤逃逸，即腫瘤細(xì)胞擺脫人體免疫系統(tǒng)的殺傷。但人體系統(tǒng)具備識別異己的能力，腫瘤突變產(chǎn)生新的抗原會被免疫系統(tǒng)識別、殺傷。相對應(yīng)的腫瘤也演化出相應(yīng)的逃逸機(jī)制：（1）降低腫瘤抗原的表達(dá)，免疫系統(tǒng)會出現(xiàn)誤判；（2）表達(dá)出腫瘤免疫共抑制的蛋白。腫瘤可以高表達(dá)免疫抑制的蛋白，且該蛋白可結(jié)合T細(xì)胞中的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic t-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）等，能有效解除免疫系統(tǒng)的免疫防御；同時，程序性細(xì)胞死亡配體（programmeddeath-1 ligands，PD-L1）和PD-L2可與PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞功能[9]，因此，PD-1和PD-L1的競爭性抑制劑成為了研發(fā)的主流方向，分別對應(yīng)PD-1單抗和PD-L1單抗，兩者統(tǒng)稱為PD-1抑制劑。而以PD-1抑制劑為代表的腫瘤療法憑借不良反應(yīng)少、治療效果好等優(yōu)點(diǎn)，成為了治療患者的主要趨勢。祈玲和黃鏡[10]在研究中指出，將多項(xiàng)PD-1/PD-L1抑制劑單藥/聯(lián)合化療用于晚期胃癌患者的臨床治療中，多數(shù)患者的生存期及客觀生存率均得到了較大提升；另外，該研究中指出該種免疫檢查點(diǎn)抑制劑在包括胃癌在內(nèi)的上消化道惡性腫瘤患者的臨床治療中效果均較好，提示PD-1/PD-L1抑制劑可能成為繼標(biāo)準(zhǔn)化療后的新一代治療晚期胃癌患者的方案。PD-1/PD-L1免疫靶點(diǎn)治療通過對腫瘤細(xì)胞逃離免疫機(jī)制進(jìn)行高效阻礙，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，繼而實(shí)現(xiàn)殺滅免疫腫瘤細(xì)胞的目的，與石磊等[11]研究結(jié)論相似。但劉永軍和徐穩(wěn)[12]在研究中指出，PD-1/PD-L1抑制劑仍然存在一定的不良反應(yīng)，且治療模式確定性較差，存在難以評價治療效果及價格昂貴等問題。隨著對PD-1抑制劑研究的不斷深入，腫瘤突變頻率（tumor mutation burden，TMB）能夠有效預(yù)測免疫治療效果，但針對不良反應(yīng)、治療模式不固定等問題仍需要不斷探索。

3.2 人類表皮生長因子受體2抑制劑

人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）屬于受體酪氨酸激酶家族（receptor tyrosine kinases，RTKs），HER2基因位于17號染色體，在幾種癌癥中通過增加拷貝數(shù)擴(kuò)增。崔建新[13]指出，HER2基因的擴(kuò)增會促進(jìn)腫瘤的產(chǎn)生，與人類幾種癌癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。大部分胃癌患者已被證實(shí)存在HER2基因擴(kuò)增或過表達(dá)，同時每年的胃癌新發(fā)病例中也出現(xiàn)了此種情況，故HER2是抗癌治療中的重要靶點(diǎn)。

HER2抑制劑主要包括曲妥珠單抗、拉帕替尼等。曲妥珠單抗是一種特異性針對HER2胞外區(qū)的人源化單克隆抗體，通過與HER2細(xì)胞膜外Ⅳ區(qū)結(jié)合，阻斷下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK 腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。李龍等[14]研究指出，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能更好地提高HER2陽性晚期胃癌患者的治療有效率、疾病控制率以及緩解率。拉帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱、紫杉醇等在治療晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌患者中應(yīng)用廣泛。胡孟達(dá)的[15]研究表明，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療胃癌患者的療效確切，且不良反應(yīng)可耐受。拉帕替尼單藥治療可激活HER3以及表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR），且 二 代 不 可 逆EGFR/HER2可能是比拉帕替尼更有前景的藥物，但目前聯(lián)合用藥方案仍是治療HER2陽性食管胃癌患者的主要手段[16]。

3.3 抗血管生成抑制劑

血管生成是腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過程，也是重要的生物學(xué)標(biāo)志[17]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種具有高度生物活性的功能性糖蛋白，在腫瘤細(xì)胞團(tuán)向?qū)嶓w腫瘤轉(zhuǎn)化過程中大量產(chǎn)生，可導(dǎo)致腫瘤血管異常生長，阻礙抗腫瘤藥物有效輸送至腫瘤組織內(nèi)，刺激新生血管生長因子增加?？寡苌梢种苿┌筕EGF 單克隆抗體（貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、雷珠單抗等）、小分子酪氨酸激酶抑制劑（舒尼替尼、瑞戈非尼、安羅替尼等）兩大類。

龍孝斌等[18]研究指出，在全身化療的基礎(chǔ)上采用貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療腹腔轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的效果顯著，可提高治療有效率、疾病控制率，降低病死率及腫瘤標(biāo)志物水平。楊旭等[19]研究表明，舒尼替尼通過抑制Notch-1的信號通路活性，繼而抑制胃癌細(xì)胞BGC-823的增殖，從而達(dá)到治療胃癌患者的目的。以上研究均提示抗血管生成抑制劑能較好地殺滅腫瘤細(xì)胞。分析其原因?yàn)榭寡苌梢种苿┛梢种蒲苌杉跋掠涡盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)，減少供給腫瘤血流及營養(yǎng)；同時，還可以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)增強(qiáng)血管通透性，加速藥物滲透至腫瘤細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；另外，血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有著關(guān)鍵的作用，因此VEGF 通路的小分子激酶抑制劑在臨床廣受青睞[20]。但由于腫瘤血管生成錯綜復(fù)雜，除VEGF 通路外還包括血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）等途徑，單純的VEGF 小分子抑制劑在療效上的優(yōu)勢并不明顯，所以小分子藥物多以多靶點(diǎn)激酶抑制劑為主。

4 小結(jié)

除了以上主要介紹的PD-1抑制劑、HER2抑制劑、抗血管生成抑制劑外，靶向療法還包括細(xì)胞周期抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑及蛋白酶抑制劑。當(dāng)前，以分子靶向藥物為代表的腫瘤生物在臨床治療腫瘤患者中展現(xiàn)出較為廣闊的發(fā)展前景，且越來越多的新型分子靶向藥物被研發(fā)出來，更為科學(xué)合理的生物治療策略廣泛地用于臨床實(shí)踐中，為廣大胃癌患者帶來福音。但需要注意的是靶向療法是一種新型的生物治療模式，仍存在很多亟待解決的問題，例如如何高效評價靶向藥物治療的有效性及規(guī)避安全性問題；如何篩選出靶向藥物治療的適應(yīng)人群；如何在手術(shù)治療、化學(xué)治療及靶向治療間制定針對性聯(lián)合治療方案；如何解決靶向藥物耐藥性等。隨著靶向療法研究的不斷深入，上述問題定能有所突破，為胃癌患者的治療提供更好的選擇。