于子婷

(北京實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心,北京 100012)

人類腸道菌群基因組又被稱為“人類第二基因組”[1],其細(xì)胞總量是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍,其編碼的基因數(shù)量是人體基因的100多倍。有報(bào)道稱,人體腸道中大約存在1 000～1 150種,平均每個(gè)個(gè)體內(nèi)約還有160種優(yōu)勢(shì)菌種。Eckburg等[2]2005年研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群從發(fā)育地位上可分為六大類,分別為:厚壁菌門 (Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidates)、疣微菌門(Verrueomicrobia)、變形菌門(Proteobacterio)、放線菌門(Actinobacteria)、梭桿菌門(Fusobacteria)。其中,厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteroidates)為優(yōu)勢(shì)菌種。有研究表明,中國人腸道中含量最多的細(xì)菌屬為考拉桿菌屬(Phascolafctobacterium)[3]。

1 脂肪在人體內(nèi)的分解合成過程

人體內(nèi)脂肪合成所需的甘油及脂肪酸主要由葡萄糖代謝提供。其中甘油由糖酵解生成的磷酸二羥丙酮轉(zhuǎn)化而成,脂肪酸由糖氧化分解生成的乙酰CoA合成。而膳食脂肪需要先經(jīng)過消化變成小分子物質(zhì)才能被人體吸收,膳食脂肪的消化主要在小腸上段經(jīng)胰脂肪酶等各種酶及膽汁酸鹽的作用,水解為甘油、脂肪酸等。甘油和脂肪酸后經(jīng)兩種情況被人體吸收,一種是中鏈、短鏈脂肪酸構(gòu)成的甘油三酯乳化后即可吸收,另一種是長鏈脂肪酸構(gòu)成的甘油三酯在腸道分解為長鏈脂肪酸和甘油一酯,再吸收后由腸黏膜細(xì)胞內(nèi)再合成甘油三酯,與載脂蛋白、膽固醇等結(jié)合成乳糜微粒,最后經(jīng)由淋巴入血到肝外組織儲(chǔ)存或加以利用。了解脂肪在體內(nèi)的分解合成過程,有利于分析腸道菌群在脂質(zhì)的分解、合成中起到的作用。

2 腸道菌群對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)控

膽鹽是膽汁中參與脂肪消化和吸收的主要成分,腸道菌群通過釋放膽鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)作用于膽鹽的酰胺鍵,反應(yīng)生成甘氨酸或?；撬嵋约坝坞x膽汁酸,對(duì)膽鹽進(jìn)行修飾,添加具有BSH活性的菌種能有效降低小鼠和狗血清膽固醇水平[4]。已有報(bào)道稱[5],梭菌屬和雙歧桿菌屬細(xì)菌以及擬桿菌(Bacteroides)、乳酸桿菌(Lactobacillus)和腸球菌(Enterococcus)普遍具有BSH,但不同株細(xì)菌其BSH活性不同。另外膽鹽水解產(chǎn)物?；撬崮扄}能夠抑制一定劑量艱難梭菌(C.difficile)毒素A和毒素B裂解活性,有效避免結(jié)腸上皮細(xì)胞遭受毒素?fù)p傷。

腺苷酸活化蛋白激酶 AMPK參與調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)等多種代謝過程,當(dāng)細(xì)胞處于缺血、缺氧和能量消耗等應(yīng)激狀態(tài)時(shí),AMPK被激活,通過對(duì)下游靶蛋白的磷酸化,抑制蛋白質(zhì)、脂肪合成等消耗ATP的代謝途徑,并增強(qiáng)糖酵解、脂肪酸氧化等產(chǎn)能代謝反應(yīng),維持細(xì)胞內(nèi) ATP含量[6]。Backhed等[7]研究表明,無菌鼠長的瘦的原因主要是提高了體內(nèi)AMPK的活性,因?yàn)锳MPK能下調(diào)骨骼肌和肝臟內(nèi)與脂肪酸氧化相關(guān)的分子(乙酰輔酶A羧化酶,肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶)基因的表達(dá)量。說明腸道菌群能夠影響腸道能量的攝入。

減肥手術(shù)Roux-en-Y胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)具有持久優(yōu)越的減肥降糖療效,RYGB術(shù)后短鏈脂肪酸(SCFA)水平大量增加,而2型糖尿病患者胃腸道內(nèi)短鏈脂肪酸水平下降[8]。趙立平等[9]實(shí)驗(yàn)室通過給大鼠每天灌胃100 mg/kg體質(zhì)量的小檗堿,可以有效地控制HFD誘導(dǎo)的大鼠體質(zhì)量增長、脂肪過度堆積以及胰島素抵抗的形成,檢測(cè)腸道菌群發(fā)現(xiàn),一些可以產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌,如 Blautia和 Al-lobaculum等被明顯富集,糞便中SCFA的濃度也明顯增加。另外,SCFAs可以作為信號(hào)分子激活G蛋白偶聯(lián)受體41(G-proteincoupled receptor 41,GPR41)抑制cAMP的產(chǎn)生、激活GPR43(FFAR2)調(diào)控腸道中胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide,GLP-1)的分泌從而調(diào)控脂肪組織中的脂肪合成與分解[10]。說明SCFA作為微生物發(fā)酵的終極產(chǎn)物對(duì)脂質(zhì)的代謝起到了調(diào)控作用。

3 腸道菌群對(duì)人體脂肪產(chǎn)生的影響

早期的研究稱[11],腸道菌群能夠發(fā)酵那些不能被小腸吸收的食物殘?jiān)蜕掀ぜ?xì)胞分泌的內(nèi)生黏液。Backhed等[12]研究表明,在相同飲食條件下,普通小鼠與無菌小鼠相比,身體脂肪總量增加42%,而每天的食物消耗卻減少29%。腸道菌群增加了宿主腸道內(nèi)葡萄糖的吸收以及血清中的葡萄糖和胰島素含量,從而增加了兩種基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子ChREBP(碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白)和SREBP-1(固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白)的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)了肝臟的脂肪合成。脂蛋白脂肪酶(LPL)幫助甘油三酯從肝臟進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),進(jìn)而被脂肪細(xì)胞吸收。腸上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生一種LPL的抑制因子——引發(fā)禁食脂肪細(xì)胞因子(Fiaf),在正常小鼠腸道上皮細(xì)胞中 Fiaf被選擇性抑制,從而增加了宿主能量的儲(chǔ)存。另外,Hooper等[13]研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌促進(jìn)宿主回腸對(duì)脂類物質(zhì)吸收的有關(guān)酶類mRNA的表達(dá)。Zimmerman和Veerkamp[14]對(duì)無菌鼠接種擬桿菌后,回腸腺管(隱窩)上皮細(xì)胞的輔脂肪酶的表達(dá)量提高了10倍,其表達(dá)增加,也就增加了脂肪在后腸的吸收。說明了腸道菌群可以通過幫助消化利用宿主自己不能利用的營養(yǎng)物質(zhì),使宿主獲得更多能量。

2013年,Ridaura等[15]將一對(duì)同卵雙胞胎的腸道菌群移植到體質(zhì)量正常的無菌小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)接受瘦者的小鼠體質(zhì)量正常,而接受胖者的則出現(xiàn)肥胖癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)[16],腸道菌群中,受宿主遺傳學(xué)背景影響最大的是Christensenellaceae菌屬,該菌在瘦志愿者體內(nèi)豐度更高。將肥胖個(gè)體的腸道菌群導(dǎo)入無菌小鼠可導(dǎo)致小鼠肥胖,若同時(shí)導(dǎo)入Christensenellaceae菌屬則可抑制體質(zhì)量增加,并修復(fù)腸道菌群。Duca等[17]研究發(fā)現(xiàn),在相同的飲食條件下,與肥胖抵抗小鼠相比,肥胖小鼠具有更高的厚壁菌/擬桿菌比例,并存在3種獨(dú)有的“肥菌”—顫桿菌(Oscillibacter)和梭菌屬4簇及14a簇。也有研究發(fā)現(xiàn)[18]肥胖小鼠腸道中Akkermansia muciniphila含量比正常小鼠低3 300倍。將肥胖小鼠腸道中該菌含量恢復(fù)到正常水平后,導(dǎo)致脂肪減少和胰島素抵抗降低;而喂食正常小鼠高脂飲食,該菌水平下跌100倍,說明該菌株與肥胖之間的關(guān)聯(lián)性。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和2型糖尿病小鼠體內(nèi)A.muciniphila的豐度降低,給予益生元(低聚果糖)干預(yù)治療能夠恢復(fù)A.muciniphila的豐度,并且代謝性內(nèi)毒素血癥、體脂增加,脂肪炎癥和胰島素抵抗癥狀也得到逆轉(zhuǎn)[17]。臨床研究表明,隨著體質(zhì)量的減輕,肥胖患者腸道中陰溝腸桿菌的比重由35%下降至1.8%。該團(tuán)隊(duì)從肥胖患者腸道中分離得到產(chǎn)內(nèi)毒素的陰溝腸桿菌B29,重新接種于無菌小鼠后引起了小鼠的肥胖和糖尿病癥狀[19]。上述的研究說明了腸道菌群能夠改變機(jī)體對(duì)脂質(zhì)的合成和分解,對(duì)人體健康起到重要影響。

4 飲食以及環(huán)境因素的改變對(duì)脂質(zhì)代謝的影響

飲食結(jié)構(gòu)的改變可以減少脂肪,主要原因還是由于腸道菌群的改變,使腸道的吸收和消化產(chǎn)生了變化,從而降低脂肪含量。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)小鼠進(jìn)行終身節(jié)食以限制卡路里攝入后,腸道菌群出現(xiàn)顯著變化。節(jié)食小鼠腸道中有益菌如乳桿菌的含量上升,而有害菌含量下降,同時(shí)伴隨著炎癥指示物血清脂多糖結(jié)合蛋白水平的下降,從而使小鼠的壽命增加[20]。

研究腸道菌群對(duì)脂質(zhì)的調(diào)控,多集中在建立肥胖模型上,目前已有很多研究傾向于探究減脂膳食對(duì)腸道菌群的影響,試圖找到起到減脂作用的微生物。有研究發(fā)現(xiàn)[21],1 667 mg/kg青磚茶能有效改善小鼠腸胃功能,不僅能有效抑制有害細(xì)菌腸桿菌、腸球菌數(shù)量,還能顯著增加有益菌乳桿菌、雙歧桿菌的數(shù)量。岳隨娟等[22]通過灌胃茶褐素后發(fā)現(xiàn),茶褐素能促進(jìn)大鼠腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌增殖,抑制大腸桿菌、腸球菌生長。

另外,環(huán)境的改變也可以影響脂質(zhì)的代謝,研究發(fā)現(xiàn),暴露于低溫下可以模仿運(yùn)動(dòng)的效應(yīng),從而保護(hù)機(jī)體抵御肥胖并且改善代謝健康,研究者Trajkovski[23]表示,暴露于低溫下 10 d就會(huì)引發(fā)機(jī)體腸道菌群發(fā)生主要改變,同時(shí)還會(huì)抑制小鼠機(jī)體體質(zhì)量的增加,將冷誘導(dǎo)腸道細(xì)菌移植入沒有腸道菌群的小鼠機(jī)體中,移植入的細(xì)菌就會(huì)明顯改善小鼠體內(nèi)的葡萄糖代謝、增加機(jī)體對(duì)低溫的耐受同時(shí)還會(huì)通過促進(jìn)灰棕色脂肪的形成來促進(jìn)小鼠體質(zhì)量減輕,說明腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)對(duì)環(huán)境改變的能量平衡。

5 小結(jié)

腸道菌群其在人體脂肪的分解合成過程中起到了重要的作用,并且分解產(chǎn)物也在脂質(zhì)的代謝中起作用。肥胖是人們普遍關(guān)注的問題,越來越多的研究表明,合理的膳食結(jié)構(gòu)可以增加腸道的有益菌,減少有害菌引起的腸道通透性的增加,引起的炎癥反應(yīng)以及體脂增加、胰島素抵抗產(chǎn)生的影響。目前的研究多為某種腸道菌群豐度的增加或減少引起的機(jī)體代謝狀況的改變,而腸道菌群如何在信號(hào)通路分子水平上發(fā)揮調(diào)控作用,有待進(jìn)一步的深入研究。