汪 潤 姚曉光 李南方 洪 靜

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome ，OSAS)是一種發(fā)生率高并具有潛在危險性的睡眠呼吸系統(tǒng)疾病，其特點是在睡眠期間反復發(fā)作的呼吸暫?；虻屯鈱е乱归g間歇性低氧血癥和微覺醒，常伴發(fā)高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、心肌梗死、心律失常等[1]。OSAS是繼發(fā)性難治性高血壓的一個常見原因，也是發(fā)生心腦血管事件的一個重要獨立危險因素[2]。OSAS相關性高血壓較單純高血壓更容易增加心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率。對于OSAS相關性高血壓這一特殊而常見的疾病，科學、規(guī)范的診治是我國高血壓防治的重要問題。

研究表明，中重度OSAS與心腦血管疾病的發(fā)生顯著相關，應該積極治療以降低心腦血管事件發(fā)生率，提高生活質量，但是對于治療輕度OSAS相關性高血壓能否改善遠期預后一直存在爭議[3，4]。因此本文就阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓與發(fā)生心腦血管事件的研究進展加以綜述。

一、阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓的定義

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)是繼發(fā)性高血壓的常見原因，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、睡眠相關低通氣疾病(sleep-related hypoventilation disorder,SHVD)、睡眠相關低氧血癥、單獨癥候群和正常變異(鼾癥和夜間呻吟)這5大類，其中以OSAS最為常見。OSAS嚴重程度根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI) 定義，輕度：5≤AHI<15，中度：15≤AHI≤30，重度：AHI>30，阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓是指OSAS同時合并高血壓[5]。

二、阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓的血壓晝夜節(jié)律

正常人24h血壓變化表現(xiàn)為，夜間睡眠時血壓逐漸下降，晨起后血壓逐漸升高，稱為血壓的杓型改變。單純高血壓患者可表現(xiàn)為血壓的非杓型改變，即夜間睡眠時血壓下降不超過白天平均血壓的10%，或者表現(xiàn)為反杓型，即夜間睡眠血壓高于晨起血壓。與單純高血壓患者比較，這種非杓型甚至反杓型血壓更常見于OSAS相關性高血壓患者中，并且OSAS相關性高血壓患者更容易出現(xiàn)心臟、腦、腎臟等靶器官損害[6,7]。郝術安[8]選取120例高血壓患者，根據(jù)AHI分為非OSAS組、輕度OSAS組、中度OSAS組、重度OSAS組，這4組非杓型血壓百分比分別為24.6%、46.4%、52.8%、64.6%(P<0.05)。韓瑞梅等[9]也發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，OSAS、年齡、病程和BMI這些因素可能是導致該人群血壓晝夜節(jié)律變化的主要原因。這些研究充分證實了OSAS對血壓變異水平的影響。

三、阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓的發(fā)病機制

OSAS相關性高血壓的發(fā)病機制非常復雜，可能是由多種因素造成的，其可能發(fā)生的機制有肥胖、交感神經系統(tǒng)興奮、腎素血管緊張素過度激活、炎性反應與氧化應激、內分泌功能紊亂等。

1.肥胖：肥胖是OSAS和高血壓的主要危險因素，也是增加心腦血管疾病發(fā)生率和病死率的主要危險因素之一，肥胖患者脂肪常聚集在頸部和腹部，導致頸部變粗，容易引起氣道塌陷，腹部脂肪聚集常表現(xiàn)為中心型肥胖，可導致呼吸功能殘氣量的減少和上呼吸道保護機制的降低[10，11]。OSAS患者的常見特點有頸部變粗、腹部肥胖、四肢水腫、氣道狹窄、下頜后縮、液體潴留等，這些特點使身體的新陳代謝下降，促進水鈉潴留，增加了心臟衰竭、呼吸衰竭的機會，甚至會導致夜間猝死。而且OSAS還通過對內分泌系統(tǒng)產生影響，導致患者肥胖程度加重，進一步增加OSAS的嚴重程度，從而形成惡性循環(huán)。李南方等[12]研究結果表明，在高血壓患者中，肥胖患者的OSAS檢出率為36.75%，正常組和超重組OSAS檢出率分別為6.60%和22.22%，3組之間比較差異有統(tǒng)計學意義；肥胖組的重度OSAS比例為16.61%，明顯高于正常組和超重組，3組間比較差異有統(tǒng)計學意義。Jinyoung等[13]研究也發(fā)現(xiàn)CPAP治療4個月不會改善肥胖患者的頸動脈粥樣硬化程度。

2.交感神經系統(tǒng)興奮：OSAS導致的缺氧和高碳酸血癥均可促進交感神經系統(tǒng)興奮和血壓上升，缺氧作用于外周化學感受器的頸動脈體和主動脈體，高碳酸血癥作用于中樞化學感受器，均可反射性地激活交感神經。心動過速、房室傳導阻滯和血壓升高常發(fā)生在呼吸暫停后的覺醒過程中，這些過程可能反映了交感神經和副交感神經在呼吸暫?；虻屯鉅顟B(tài)下的動態(tài)變化。正常情況下，缺氧刺激呼吸中樞后，副交感神經的刺激促進肺活量的增加，可增加肺通氣量的增加。呼吸暫停時由于缺乏肺膨脹，缺氧進一步刺激交感神經對缺氧的反應。在高級神經中樞，能分泌血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)神經元的興奮傳入腦干的交感神經運動神經元，在血-腦脊液屏障減弱或消失時Ang Ⅱ可進入腦干，通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶、缺氧導致Ang Ⅱ1型受體的增加以及nNOS表達的下降引起交感神經激活，從而導致夜間血壓升高。已有證據(jù)表明缺氧是交感神經活性增加強有力的刺激，Gilmartin等[14]進行了一項實驗，其中10名健康志愿者被置于持續(xù)夜間缺氧的狀態(tài)(平均氧飽和度為84.2%，每晚9h)，連續(xù)14個晚上。結束后，志愿者的平均動脈壓、肌肉交感神經活動以及前臂血管阻力和血流量都有明顯的上升。說明反復出現(xiàn)的夜間缺氧增加了交感神經活動，從而改變了周圍血管的張力。

3.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)過度激活：OSAS患者間斷的呼吸暫停導致的缺氧，可促進交感神經系統(tǒng)活性增加， 從而導致RASS系統(tǒng)過度激活，大量腎素、Ang Ⅱ進入血液循環(huán)，明顯刺激醛固酮分泌增加，進一步促進保鈉排鉀保水，導致體內血容量增加。Ang Ⅱ是目前已知的最強收縮血管的物質之一，缺氧可刺激大量的Ang Ⅱ和兒茶酚胺產生，從而導致小動脈收縮，外周血管阻力增大，升高血壓，進一步損害血管內皮功能，促進動脈粥樣硬化，從而增加心腦血管事件發(fā)生的危險。魏麗等[15]研究表明，對于OSAS相關性高血壓患者，晨起血漿腎素活性和Ang Ⅱ的含量比單純OSAS患者更多，醒后血漿腎素活性、Ang Ⅱ與醒后平均動脈壓、呼吸睡眠暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI) 呈正相關，與血氧飽和度呈負相關。

4.炎性反應與氧化應激：OSAS的發(fā)生與反復發(fā)生的缺氧和低通氣有關，反復缺氧和低通氣進一步促進炎性細胞因子的產生，如IL-6、IL-8、TNF-α、細胞間黏附分子1、血管細胞黏附分子1和C反應蛋白等。OSAS反復、短暫的夜間缺氧和低通氣可導致炎性反應和氧化應激，引起血管內皮細胞分泌線粒體內活性氧族 (ROS) ，從而損傷血管內皮功能，促進全身血管收縮和血管平滑肌細胞的增殖[16]。Belaidi等[17]在OSAS小鼠模型中觀察了血管內皮系統(tǒng)中各種因子的表達，他們使用了具有高血壓遺傳傾向的大鼠，并將其置于模擬間歇性缺氧的實驗條件下，最后得出結論，由缺氧誘導因子-1介導的內皮功能激活是導致高血壓和缺血的心血管變化的原因。

5.內分泌功能紊亂：OSAS獨立于年齡、BMI等因素，可直接導致糖、脂代謝異常。OSAS促進交感神經興奮，從而促進下丘腦-垂體-腎上腺軸功能發(fā)生改變，可促進瘦素、血清脂聯(lián)素、脂肪因子、胰島素等多種激素和細胞因子分泌紊亂，從而促進糖尿病的發(fā)生和血脂異常。甲狀腺功能減退、肢端肥大癥、心功能不全、腦卒中、胃食管反流及神經肌肉疾病也可促進OSAS的發(fā)生，因此內分泌功能的紊亂可能與OSAS相關性高血壓的發(fā)生有關，但是具體機制還有待于進一步研究。

四、OSAS、高血壓與心腦血管事件的相互作用

OSAS和高血壓常常同時出現(xiàn)，這說明OSAS和高血壓有共同的病理生理機制，都會促進全身血管外周阻力增高和體內液體潴留[18]。OSAS每次呼吸暫停發(fā)作通常持續(xù)幾十秒，呼吸暫停時血液循環(huán)供氧不足，但是動脈壓力急性增高，耗氧量增加，增加了供需矛盾，間斷的阻塞性呼吸暫停促進交感神經活性增加，誘發(fā)炎性反應，促進全身小動脈收縮，促進冠狀動脈粥樣硬化，增加冠狀動脈鈣化，導致急性冠狀動脈綜合征和急性腦血管疾病的發(fā)生[19，20]。當這個病理過程再反復重復幾十年時，最終導致血管壁及心肌纖維化，可對心臟、腦、腎臟產生長期的后遺癥，促進心腦血管疾病的發(fā)生[21，22]。嚴治濤等[23]選擇高血壓患者889例，根據(jù)AHI分為非OSAS、輕度OSAS、中度OSAS、重度OSAS，比較各組的左心室結構和功能，最終得出結論，在OSAS相關性高血壓的患者中, OSAS 可能是除血壓因素外導致高血壓患者左心室向心性肥厚的危險因素,OSAS相關性高血壓人群左心室收縮射血功能的改變與血壓及BMI相關。一項睡眠呼吸暫停心血管終點(sleep apnea car-diovascular endpoints, SAVE)研究從7個國家89個中心招募患者，最后選擇2717例符合要求的患者進入該研究，并隨機分配到接受CPAP加常規(guī)治療組(1359例)和單獨常規(guī)治療組(1358例)，最后得出結論，在成人中、重度OSAS患者中，CPAP治療雖然能顯著改善OSAS的白天嗜睡夜間打鼾，提高生活質量，但對預防新發(fā)嚴重心血管事件無明顯的作用。

五、阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓的治療

OSAS相關性高血壓的發(fā)生率逐年增加，而且中、重度OSAS患者會顯著增加發(fā)生心腦血管事件的風險，因此對于確診OSAS相關性高血壓的患者應積極治療。基本治療原則為對于癥狀較輕且無合并癥的輕度OSAS患者可給予保守治療，對輕度OSAS患者伴并發(fā)癥應積極治療，對于中、重度 OSAS患者，不論其是否有合并癥均應積極治療。

治療的基礎是改變生活方式，改變生活方式包括戒煙限酒、減肥、側臥位睡眠、慎服鎮(zhèn)靜催眠藥物等。目前常見的治療方案是無創(chuàng)氣道正壓通氣治療，以CPAP最常用，有高碳酸血癥的患者可使用雙水平持續(xù)氣道正壓通氣。無創(chuàng)氣道正壓通氣治療最常用于中、重度OSAS患者。CPAP治療可使患者夜間睡眠時上氣道保持開放狀態(tài)，從而改善患者夜間缺氧，可降低患者的平均血壓，使夜間血氧飽和度趨于正常，消除夜間微覺醒。盛紅宇等[24]選擇 OSAS相關性高血壓患者100例，根據(jù)AHI分為輕、中、重度3組，在予以降壓藥物治療的同時加用CPAP治療，在原有降壓藥的基礎上加用CPAP治療。研究發(fā)現(xiàn)，輕度組治療前后各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是在 CPAP治療7天后，中、重度OSAS相關性高血壓患者降壓效果顯著。謝世良[25]選擇120 例中、重度OSAS患者進行隨訪，堅持CPAP治療的患者心腦血管事件的發(fā)生率為 12.82%，未堅持行 CPAP 治療的患者心腦血管事件的發(fā)生率為46.91%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。并且隨訪時間越長, 未堅持CPAP治療的患者發(fā)生心腦血管事件的風險顯著高于堅持CPAP治療的患者,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)。說明堅持CPAP 治療OSAS 患者可以有效減少心腦血管事件發(fā)生的風險。但是對于輕度OSAS患者，堅持CPAP治療是否可以減少心腦血管事件的發(fā)生仍沒有明確定論。

手術治療僅適用于上氣道解剖結構異常的患者，需嚴格掌握手術適應證。但外科手術的標準選擇尚存在爭議，一般不作為OSAS初始治療手段?？蛇x用的手術方式包括腭垂腭咽成形術及改良術、下頜骨前徙術及頜面部前徙加舌骨肌切斷懸吊術等。對于某些非肥胖的重度OSAS患者，在CPAP治療1～2個月后，缺氧仍未明顯改善的情況下可試行腭垂腭咽成形術治療，但是如果手術失敗，應繼續(xù)堅持CPAP通氣治療。

六、展 望

OSAS相關性高血壓是臨床上常見而特殊的一類高血壓，而且此類型高血壓會顯著增加心腦血管事件發(fā)生的風險，因此在臨床上應盡早診斷并積極治療，以改善患者的睡眠，降低血壓，提高生活質量，降低心腦血管事件發(fā)生的風險。隨著對此類型高血壓認識的深入，其病理生理機制也將會有更多的研究成果及新的發(fā)現(xiàn)，并將為診斷治療提供新的思路與方法。