施錚，陳仁壽，韓江，池志恒，朱巳旲

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥文獻(xiàn)研究所,江蘇 南京 210023;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京 100029)

結(jié)核病(TB)作為一種慢性呼吸道傳染病，嚴(yán)重地影響著人們的健康。我國是結(jié)核病高發(fā)國,據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年全球結(jié)核病控制報告估計：2017年有1 000萬人新發(fā)結(jié)核病，我國結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)占全球總數(shù)的8.9%，居全球第2位[1]。我國初治肺結(jié)核的短程化療標(biāo)準(zhǔn)方案為“2HRZE/4HR”。其中，異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)4種主要抗結(jié)核藥物對肝功能均有不同程度的損害，且抗結(jié)核化療療程長，聯(lián)用更加重了肝臟負(fù)擔(dān)，易導(dǎo)致患者因肝損害被迫停止治療。國內(nèi)1994-2011年共279篇與藥物性肝損傷(DILI)相關(guān)的報道，引起DILI的藥物中31.3%為抗結(jié)核類藥物，居各類藥物性肝損傷的首位[2]。保證患者在治療過程中堅(jiān)持規(guī)律用藥、完成規(guī)定療程是結(jié)核病治療能否成功的關(guān)鍵，而患者難以長期堅(jiān)持是治療失敗最常見的原因。中醫(yī)藥干預(yù)抗結(jié)核藥致肝損傷的臨床報道眾多，療效顯著，治療策略靈活而豐富，但缺乏系統(tǒng)評價與整理挖掘。本研究旨在通過系統(tǒng)評價中藥復(fù)方對抗結(jié)核化療致肝損傷的影響，為臨床實(shí)踐和決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象 臨床上在抗結(jié)核化療期間出現(xiàn)肝損傷的患者，年齡、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為中藥復(fù)方；對照組為還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、葡萄糖醛酸內(nèi)酯等常規(guī)保肝治療。同一研究的試驗(yàn)組與對照組化療用藥方案必須一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、有效率(根據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定，ALT、AST、TBiL降至正常范圍值內(nèi)，臨床癥狀完全消失為有效)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③非中藥復(fù)方干預(yù)的文獻(xiàn)；④療效指標(biāo)不明確、報告數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普期刊網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和Pub Med數(shù)據(jù)庫搜集中藥復(fù)方干預(yù)抗結(jié)核化療致肝損傷的RCT，檢索時限均從建庫至2019年3月1日。同時手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：結(jié)核、抗癆、肝損傷、中藥、中醫(yī)、中西醫(yī)；英文檢索詞包括：Tuberculosis，drug-induced liver injury，DILI，Chinese Medicine，traditional Chinese medicine，Chinese herbal。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，若遇分歧，則討論解決或咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與該研究作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、標(biāo)題、發(fā)表年份等；②患者的基本情況，包括例數(shù)、年齡等；③干預(yù)措施，包括使用藥物、療程等；④結(jié)局指標(biāo)及結(jié)果測量數(shù)據(jù)；⑤偏倚風(fēng)險評價所需信息。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane手冊5.1.0版推薦的針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具，對所納入文獻(xiàn)評估偏倚風(fēng)險以及對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法等方面對所納入文獻(xiàn)評估偏倚風(fēng)險及方法學(xué)質(zhì)量，判斷為低風(fēng)險、高風(fēng)險、風(fēng)險不確定，并形成納入研究質(zhì)量評價表。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計值和95%CI。納入研究間異質(zhì)性分析采用2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。采用漏斗圖對發(fā)表性偏倚進(jìn)行評價，P<0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)138篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)19篇，閱讀題目和摘要后剔除61篇，進(jìn)一步閱讀全文剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)41篇，最終納入17個RCT[4-20]，其中1篇為英文文獻(xiàn)，其余16篇均為中文文獻(xiàn)，總樣本量為1 410例。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的17項(xiàng)RCT中，共計1 410例患者，其中試驗(yàn)組717例，對照組693例。研究的基本特征見表1～2。

2.3 偏倚風(fēng)險評價

結(jié)果顯示大部分研究質(zhì)量偏低，其中1項(xiàng)研究[6]采用信封法、1項(xiàng)研究[19]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，2項(xiàng)研究[11,17]按出現(xiàn)肝損害的時間隨機(jī)分組，其他13項(xiàng)研究雖提及對病例進(jìn)行隨機(jī)分組，但均未對隨機(jī)分組方法進(jìn)行描述。納入研究均未提及所采用分配方案的隱藏方法，除一項(xiàng)研究[4]有5例退出，其余納入的研究結(jié)果數(shù)據(jù)具有完整性。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價見圖2。

表1 納入研究的基本特征

注：T.中藥復(fù)方組；C.常規(guī)保肝治療組；①ALT;②AST;③TBiL;④有效率。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率 共納入17個RCT[4-20]，其中中藥復(fù)方組717例，常規(guī)保肝治療組693例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.83，95%CI(1.50，2.23)，P<0.01]。15個RCT[4-18]為中藥復(fù)方聯(lián)合抗結(jié)核化療，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)保肝治療組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.54，95%CI(1.37，1.73)，P<0.01]；2個RCT[19-20]為停用抗結(jié)核化療藥后運(yùn)用中藥復(fù)方干預(yù)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)保肝治療組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=5.47，95%CI(2.93，10.21)，P<0.01]。提示中藥復(fù)方組在保肝有效率方面優(yōu)于常規(guī)治療組(圖3)。

2.4.2 ALT 共納入4個研究[7-8,10-11]，其中中藥復(fù)方組128例，常規(guī)保肝治療組124例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：中藥復(fù)方組患者ALT明顯低于常規(guī)保肝治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-50.38，95%CI(-54.17，-46.58)，P<0.01]，提示中藥復(fù)方組在降低ALT方面優(yōu)于常規(guī)保肝治療組(圖4)。

表2 納入文獻(xiàn)中藥湯劑組成

2.4.3 AST 共納入4個研究[7-8,10-11]，其中中藥復(fù)方組128例，常規(guī)保肝治療組124例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：中藥復(fù)方組患者AST明顯低于常規(guī)保肝治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-61.65，95%CI(-72.68，-50.61)，P<0.01]，提示中藥復(fù)方組在降低AST方面優(yōu)于常規(guī)保肝治療組(圖5)。

圖5中藥復(fù)方與常規(guī)保肝治療AST比較

2.4.4 TBiL 共納入4個研究[7-8,10-11]，其中中藥復(fù)方組128例，常規(guī)保肝治療組124例。隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示：中藥復(fù)方組患者TBiL明顯低于常規(guī)保肝治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-11.02，95%CI(-13.24，-8.79)，P<0.01]，提示中藥復(fù)方組在降低TBiL方面優(yōu)于常規(guī)保肝治療組(圖6)。

圖6中藥復(fù)方與常規(guī)保肝治療TBiL比較

2.5 敏感性分析及發(fā)表偏倚

采取逐一剔除單個研究的方法對所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，提示結(jié)果穩(wěn)定。對中藥復(fù)方組對比常規(guī)保肝治療組的保肝有效率繪制漏斗圖(圖7)，結(jié)果顯示各研究在漏斗圖兩側(cè)分布不對稱，說明可能存在發(fā)表偏倚?？赡芘c納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)質(zhì)量低、陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)表相關(guān)。

3 討論

根據(jù)中醫(yī)古籍文獻(xiàn)的描述，藥物性肝損傷屬于“脅痛”“黃疸”“臌脹”和“積聚”等病范疇，是由外來邪毒直中臟腑所致。本研究納入了17個RCT，共計1 410位抗結(jié)核化療致肝損傷患者，結(jié)果顯示中藥復(fù)方有助于恢復(fù)肝功能，在有效率、ALT、AST、TBiL等方面均優(yōu)于常規(guī)保肝治療組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。與常規(guī)保肝治療相比，中藥復(fù)方更有利于減輕和控制抗結(jié)核化療中肝損傷的發(fā)生。雖然有報道在我國引起DILI的最主要藥物之一為中藥[3]，但中藥資源豐富、種類眾多，不應(yīng)以偏概全，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下正確辨證、采用合理治法配伍的中藥復(fù)方可以起到保肝的作用，本研究也在一定程度上證明了此觀點(diǎn)。此外中藥可通過多組分、多靶點(diǎn)和整體協(xié)同發(fā)揮作用，與西藥相比具有毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性等獨(dú)特優(yōu)勢。對保證結(jié)核病人規(guī)律服藥，控制病情，完成抗結(jié)核治療方案具有重要意義。

本研究的局限性有：①納入的17個RCT均未對分配隱藏及盲法進(jìn)行報告，僅2個報告了具體的隨機(jī)方法，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能性；②5例參與試驗(yàn)者因無法堅(jiān)持退出試驗(yàn)，可能產(chǎn)生較大的選擇偏倚；③所納入研究的中藥為復(fù)方，具體藥物不完全相同，會產(chǎn)生較大偏倚；④納入對象的種族、性別等基線情況復(fù)雜，但由于數(shù)據(jù)有限，無法按人群基線情況進(jìn)行亞組分析；⑤納入研究干預(yù)時間從7～56 d，且有5個RCT[8,10,11,14,16]未報道干預(yù)時間，實(shí)施偏倚風(fēng)險較大。⑥僅僅檢索了已發(fā)表的臨床報道，可能漏掉未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，這導(dǎo)致了一定的選擇性偏倚。我們建議，未來設(shè)計中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)時應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范試驗(yàn)設(shè)計，注意上述幾點(diǎn)，盡量減少偏倚的產(chǎn)生，規(guī)范中醫(yī)藥臨床研究的方法學(xué)質(zhì)量和報告質(zhì)量。

總之，本研究結(jié)果顯示，現(xiàn)有證據(jù)表明，在抗結(jié)核治療中，中藥復(fù)方治療已顯示出比常規(guī)保肝治療在恢復(fù)肝損傷上的優(yōu)勢。但是其系統(tǒng)評價方法學(xué)質(zhì)量總體較差，證據(jù)質(zhì)量級別較低。因此，臨床在使用該證據(jù)時應(yīng)當(dāng)慎重，需充分考慮實(shí)際情況加以應(yīng)用。