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        成人Still病臨床診治的研究進(jìn)展

        2020-02-16 23:24:21李施陽(yáng)綜述張曉莉?qū)徯?/span>
        疑難病雜志 2020年5期
        關(guān)鍵詞:鐵蛋白難治性單抗

        李施陽(yáng)綜述 張曉莉?qū)徯?/p>

        成人Still病(adult-onset Still’s disease,AOSD)的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,是一種少見(jiàn)的有自身免疫因素參與的自身炎性反應(yīng)性疾病。其發(fā)病率為(0.14~0.40)/10萬(wàn)人,通常見(jiàn)于年輕人,發(fā)病高峰在15 ~25歲和36 ~46歲。AOSD的主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、咽痛和關(guān)節(jié)痛等,并常伴有血白細(xì)胞升高、肝功能指標(biāo)異常及鐵蛋白增高等實(shí)驗(yàn)室檢查異常。其預(yù)后差異很大,從良性預(yù)后到慢性破壞性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎和/或嚴(yán)重器官受累,如嗜血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)、急性呼吸窘迫綜合征、心肌炎、肝功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血等。因?yàn)榘l(fā)病率低、臨床表現(xiàn)各異,且缺乏特異性的診斷指標(biāo)及臨床特征,AOSD往往不容易診斷。疾病診斷主要依靠特異度及敏感度相對(duì)高的Yamaguchi 診斷標(biāo)準(zhǔn),須排除感染、惡性腫瘤和風(fēng)濕免疫疾病等疾病。其疾病活動(dòng)性的判定也較困難,主要包括紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等非特異性炎性指標(biāo)。本文主要就AOSD的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查,疾病活動(dòng)度監(jiān)測(cè),生物制劑治療的研究進(jìn)展綜述如下,以期指導(dǎo)臨床決策。

        1 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)指標(biāo)

        AOSD是一種排他性診斷,缺乏典型的血清學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)。而風(fēng)濕性疾病須早期診斷和治療,以防止不可逆轉(zhuǎn)的組織損傷。因此,AOSD需要敏感的疾病監(jiān)測(cè)指標(biāo),包括特異性血清學(xué)生物標(biāo)志物和先進(jìn)的影像學(xué)方法。

        1.1 血清鐵蛋白及糖化鐵蛋白 血清鐵蛋白是AOSD診斷的預(yù)測(cè)因子。與其他自身免疫性、感染性和腫瘤性疾病相比,AOSD血清鐵蛋白水平更高。血清鐵蛋白升高5倍以上時(shí),診斷AOSD的特異度為41.0%、敏感度為80.0%。糖化鐵蛋白是一種特殊形式的鐵蛋白,占總鐵蛋白50%~80%。Feist等[1]報(bào)道,糖化鐵蛋白水平明顯下降(≤20%)對(duì)AOSD診斷的敏感度為78.0%,特異度為64.0%,如果結(jié)合血清鐵蛋白水平升高5倍以上,特異度達(dá)92.9%。但在疾病緩解幾周至幾個(gè)月后,糖化鐵蛋白仍可高于正常水平。

        1.2 其他新發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) (1)aS100A8和S100A9在AOSD患者血清中水平升高,與疾病的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度相關(guān)。研究報(bào)道S100A8/A9與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白、疾病系統(tǒng)評(píng)分呈正相關(guān)[2]。(2)sCD163是一種巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志物,在HPS、敗血癥等疾病血清中升高。在AOSD患者中sCD163血清水平亦顯著升高,與血清鐵蛋白水平呈正相關(guān)[3]。這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示巨噬細(xì)胞可能主動(dòng)分泌鐵蛋白。(3)IL-18不僅在AOSD患者血清中過(guò)度表達(dá),而且在肝臟、淋巴結(jié)中亦高表達(dá),其水平升高似乎與疾病活動(dòng)和其他炎性血清學(xué)生物標(biāo)志物(如鐵蛋白和CRP)相關(guān)[4]。近年提出,IL-18可作為膿毒癥和AOSD鑒別診斷的標(biāo)志物。與膿毒癥相比,AOSD患者血清IL-18明顯升高,截?cái)嘀禐?48.9 pg/ml,對(duì)AOSD的診斷特異度為78.3%,敏感度為88.6%[5]。(4)CXCL10、CXCL13在急性炎性反應(yīng)中起重要作用,故可能成為AOSD新的標(biāo)志物[6]。AOSD患者的CXCL10和CXCL13水平高于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者或健康志愿者,且升高水平與疾病活動(dòng)、鐵蛋白和疾病系統(tǒng)評(píng)分相關(guān)[7]。然而,上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍需要在更大的患者群體中證實(shí)。

        1.318F-FDG PET/CT18F-FDG 是葡萄糖類(lèi)似物,代謝率增高的細(xì)胞多可攝取,其中不僅局限于腫瘤細(xì)胞還包括各種炎性細(xì)胞。近年來(lái),18F-FDG PET/CT已被用于診斷或監(jiān)測(cè)風(fēng)濕免疫性疾病的活動(dòng)性,如大動(dòng)脈炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、AOSD等[8]。在AOSD中,18F-FDG主要積聚于骨髓、脾臟、淋巴結(jié)[9]。此外,18F-FDG還可被心包、胸膜、唾液腺、眼瞼、肌肉、關(guān)節(jié)、大血管和皮疹等部位攝取。這些部位高攝取并不是AOSD所特有。18F-FDG PET/CT主要通過(guò)排除惡性疾病、指導(dǎo)淋巴結(jié)等活檢及結(jié)合某些臨床特征大大提高AOSD診斷的準(zhǔn)確性。有報(bào)道稱(chēng)AOSD患者的SUVmax顯著升高,與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。成人Still病的機(jī)制及病因尚不明確,多臟器均可能受累。血管等部位18F-FDG的攝取增加提示其為復(fù)雜疾病,可能為今后機(jī)制或疾病本質(zhì)提供研究方向。18F-FDG PET/CT有助于疾病活動(dòng)監(jiān)測(cè)及評(píng)估治療反應(yīng)。Yamashita等[10]報(bào)道乳酸脫氫酶與脾臟SUVmax之間存在顯著相關(guān)。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道,骨髓 SUVmax、C-反應(yīng)蛋白、脾SUVmax 與乳酸脫氫酶存在顯著相關(guān)[11]。另外,有部分研究進(jìn)行18F-FDG PET/CT隨訪,顯示治療前后骨髓、脾臟和淋巴結(jié)高攝取病灶均有顯著改善(SUVmax水平下降)[10]。

        2 疾病活動(dòng)度評(píng)分

        AOSD患者目前尚無(wú)統(tǒng)一的疾病活動(dòng)度及治療反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)。Ruscitti等[12]提出的疾病系統(tǒng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià),分值從0~12,下列每多一種臨床表現(xiàn)增加1分:發(fā)熱,典型皮疹,胸膜炎,肺炎,心包炎,肝大或肝功能異常,脾大,淋巴結(jié)大,白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150×109/L,咽痛,肌痛,腹痛。評(píng)分越高疾病活動(dòng)度越高,≥2分視為疾病活動(dòng)。疾病診斷時(shí)較高的評(píng)分與并發(fā)癥的存在及病死率升高顯著相關(guān)。值得注意的是,疾病系統(tǒng)評(píng)分7.0的截?cái)嘀殿A(yù)示AOSD相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)高[12]。但該評(píng)分未對(duì)不同的納入指標(biāo)進(jìn)行加權(quán),尚未成為公認(rèn)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[13]。另外,以關(guān)節(jié)表現(xiàn)為主的患者可以參考類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的評(píng)分,如DAS-28、ACR-70、ACR-20等評(píng)分。

        3 診斷

        AOSD是一種排他性診斷,尚無(wú)特異性診斷方法。國(guó)內(nèi)外曾制定了許多標(biāo)準(zhǔn),但至今仍無(wú)統(tǒng)一公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。目前推薦應(yīng)用較多的是Yamaguchi 診斷標(biāo)準(zhǔn),主要標(biāo)準(zhǔn):發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上、關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)2周以上、典型皮疹、WBC ≥ 15×109/L;次要標(biāo)準(zhǔn):咽痛、淋巴結(jié)或者脾腫大、肝功能異常、RF和ANA陰性;確診需要符合上述至少5項(xiàng)條件,其中至少滿足2項(xiàng)主要條件,并排除惡性腫瘤、感染性疾病和其他風(fēng)濕性疾病等。

        4 治療

        AOSD患者治療通常選擇非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及改善病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)。上述藥物不能控制病情或出現(xiàn)嚴(yán)重危及生命的全身表現(xiàn)時(shí),具有不同作用靶點(diǎn)的生物制劑可作為另一種選擇。另外,中醫(yī)治療可能也提供一定思路。

        4.1 IL-1抑制制 IL-1是AOSD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵細(xì)胞因子,是治療的重要靶點(diǎn)。目前,主要有3種IL-1抑制劑用于臨床:阿那白滯素(anakinra,ANA)、康納單抗、利納西普。(1)ANA是目前使用最廣的IL-1受體抑制劑,可同時(shí)阻斷IL-1α、IL-1β 與IL-1 受體結(jié)合,半衰期短(4~6 h),一般用法為100 mg/d,皮下注射。盡管缺乏大型的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),現(xiàn)有研究表明,ANA起效快且可明顯緩解全身及關(guān)節(jié)癥狀,尤其是全身癥狀,并能減少激素及DMARDs用藥[14]。Colafrancesco等[15]共納入 140 例患者,分別收集0、3、6 和12 個(gè)月時(shí)的各項(xiàng)指標(biāo),觀察到ANA 有效緩解所有臨床及血清學(xué)指標(biāo),疾病系統(tǒng)評(píng)分在各時(shí)間點(diǎn)均顯著降低,且在 3 個(gè)月時(shí)即有顯著效果。早期開(kāi)始阿那白滯素治療,效果更佳。缺點(diǎn)是停藥后易復(fù)發(fā),通常建議達(dá)到較長(zhǎng)緩解期后謹(jǐn)慎延長(zhǎng)注射間隔時(shí)間。阿那白滯素在大多數(shù)患者中耐受性良好,除了常見(jiàn)的注射點(diǎn)皮疹外,嚴(yán)重的不良反應(yīng)(包括感染、肝臟毒性和HPS)并不常見(jiàn)[16]。(2)康納單抗和利納西普是IL-1長(zhǎng)效抑制劑,半衰期分別為26 d和8.6 d??导{單抗建議用量為每次150 mg ,每4 ~ 8 周皮下注射1 次。利納西普推薦用法為首次給予負(fù)荷量220 mg,隨后每周160 mg皮下注射??导{單抗已批準(zhǔn)用于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎,同樣多項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)利納西普治療該病亦有效[17-18]。但二者在AOSD中的數(shù)據(jù)卻有限。部分病例報(bào)道中,二者可有效控制AOSD 患者的關(guān)節(jié)及全身癥狀,對(duì)ANA無(wú)效的難治性AOSD有效,且大多患者耐受性良好[17-18]。

        4.2 TNF-α抑制劑 TNF-α抑制劑是首先用于AOSD治療的生物制劑。2001 年英夫利昔單抗首次用于3例AOSD 患者治療。依那西普及阿達(dá)木單抗隨后也被用于AOSD 的治療,結(jié)果療效明顯且激素逐漸減量。盡管部分病例報(bào)道治療效果欠佳,且少數(shù)患者可出現(xiàn)HPS等嚴(yán)重并發(fā)癥,TNF-α抑制劑對(duì)以關(guān)節(jié)癥狀為主的難治性AOSD仍是一種選擇。當(dāng)一種TNF-α抑制劑無(wú)效,替換為另一種TNF-α抑制劑時(shí),大約50%的患者可能獲益[19]。

        4.3 IL-6抑制劑 目前IL-6抑制劑有托珠單抗(tocilizumab,TCZ)和sarilumab,但已用于AOSD治療的僅TCZ。托珠單抗是一種重組人抗IL-6受體單克隆抗體,常規(guī)劑量為5~8 mg/kg,每2~4周靜脈滴注1次[20]。托珠單抗對(duì)包括TNF-α抑制劑及IL-1抑制劑在內(nèi)的難治性AOSD患者的全身及關(guān)節(jié)癥狀均有良好療效。一項(xiàng)Meta分析納入147例接受TCZ治療的AOSD患者,結(jié)果表明患者病情緩解率達(dá)85%,激素劑量減少,耐受性良好,停藥后臨床療效甚至仍可持續(xù)6個(gè)月[21]。此外,托珠單抗對(duì)AOSD相關(guān)并發(fā)癥HPS、肺動(dòng)脈高壓、全身炎性反應(yīng)綜合征等有效,但巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)被認(rèn)為是托珠單抗治療的不良反應(yīng)[22]。

        4.4 其他生物制劑 (1)IL-18是AOSD致病的關(guān)鍵因子,在疾病活動(dòng)患者的血清中高表達(dá)。Tadekinig-α是一種重組人IL-18結(jié)合蛋白,可通過(guò)與IL-18結(jié)合從而降低血清IL-18水平。最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02398435)中,23例AOSD患者隨機(jī)分為2組,分別接受80 mg和160 mg tadekinig-α治療12周,并隨訪4周[23]。研究結(jié)果表明,tadekinig-α可明顯緩解臨床癥狀及降低血清指標(biāo),且具有良好耐受性。(2)JAK抑制劑已被用于多種風(fēng)濕免疫性疾病治療中[24]。魯索替尼是一種JAK抑制劑,對(duì)JAK1和JAK2亞型具有選擇性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭校斔魈婺峥丝墒勾傺准?xì)胞因子和促炎巨噬細(xì)胞減少,提高外周血細(xì)胞計(jì)數(shù),從而可提高HPS生存率[25]。HPS是AOSD最常見(jiàn)的并發(fā)癥,推測(cè)針對(duì)JAK通路的藥物可用于未來(lái)的AOSD臨床治療。(3)Abatacept是一種選擇性共刺激調(diào)節(jié)劑,可與CTLA-4結(jié)合從而阻止T細(xì)胞活化。文獻(xiàn)報(bào)道4例Abatacept治療難治性AOSD,而其中2例治療無(wú)效而換用TCZ或利納西普[26]。(4)利妥昔單抗是一種嵌合性抗CD20單克隆抗體。利妥昔單抗可用于難治性AOSD患者治療[27]。然而在部分病例報(bào)道中,利妥昔單抗治療AOSD患者效果不佳。

        4.5 中醫(yī)治療 中醫(yī)對(duì)AOSD的治療尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí),但治療上多從清熱、補(bǔ)虛、解表、祛風(fēng)和利濕等方面入手。其中尤以清熱藥(主要包括清熱解毒藥、清熱涼血藥)和補(bǔ)虛藥(主要包括補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥)為主,所用藥材中,甘草、知母、牡丹皮、黃芩、生地黃、石膏等為高頻使用藥材[28]。中醫(yī)藥有一定療效,而現(xiàn)代藥理研究從機(jī)制上可能提供進(jìn)一步證據(jù)。比如中醫(yī)治療中,甘草有益氣健脾,清熱解毒等功效,而現(xiàn)代藥理研究報(bào)道,甘草可能有類(lèi)激素樣、雙向免疫調(diào)節(jié)的作用,故可抑制炎性反應(yīng)[29]。

        5 小 結(jié)

        AOSD缺乏特異的血清學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn),診斷主要依靠排除其他疾病。而疾病活動(dòng)及治療反應(yīng)依靠非特異性炎性指標(biāo)如CRP、WBC、ESR、鐵蛋白。特異的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)可大大提高診斷準(zhǔn)確性及更好監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性。AOSD的治療策略是改善臨床癥狀,預(yù)防器官損傷和危及生命的并發(fā)癥,盡量減少治療的不良反應(yīng)。目前一線治療包括非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素,有效率分別為20%和60%左右。而40%~45%的患者出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素依賴(lài)和不良反應(yīng)。近年AOSD新的生物標(biāo)記物如TNF-α、IL-1、IL-18等不斷被發(fā)現(xiàn),同時(shí)新的治療靶點(diǎn)也逐漸被重視。但現(xiàn)有研究缺乏大型前瞻對(duì)照試驗(yàn)且部分病例結(jié)果并不理想,生物制劑仍為難治性AOSD患者帶來(lái)了新的選擇。期待今后進(jìn)一步研究,更好指導(dǎo)臨床決策。

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