石國欣，馮磊光，宋志偉，王丹，蔡華峰

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院檢驗科，哈爾濱 150001)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指人體冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死性疾病。AMI患者起病急驟、病死率高，患者臨床多表現(xiàn)為持久劇烈的胸骨后疼痛，且常伴有血清心肌酶活性進行性增高、典型病理性Q波等心電圖異常[1-2]。AMI患者常并發(fā)心力衰竭、心律失?；蛐菘说劝Y狀，如不及時處理可能危及生命[3]。AMI在歐美國家發(fā)病率較高，在美國，每年約有150萬人發(fā)生AMI，近年來中國AMI的發(fā)病率也逐漸升高，每年新發(fā)AMI病例約50萬，目前患病人數(shù)約200萬[4-6]。國內(nèi)外相關(guān)資料表明，約1/4 AMI患者的病史與臨床癥狀并不明顯，半數(shù)以上患者的心電圖無典型異常變化[7-8]。另有研究表明，病理性ST段抬高診斷AMI的靈敏度只有40%～60%[9-10]。由于心肌損傷的血清標志物具有較高的特異度和靈敏度，且簡便易行，現(xiàn)已廣泛應用于臨床診斷，成為AMI早期臨床診斷的“金標準”[11]。因此，通過早期血清標志物等生化檢查診斷AMI，及時發(fā)現(xiàn)AMI早期信號，不僅可以降低AMI的病死率，同時在降低疾病治療成本、減輕家庭經(jīng)濟負擔以及對發(fā)病前期的預測、疾病的預后方面也均具有關(guān)鍵性的意義[12-13]?，F(xiàn)就AMI早期診斷的經(jīng)典血清標志物的研究進展予以綜述。

1 心肌肌鈣蛋白

肌鈣蛋白(troponin，Tn)是原肌球蛋白的亞基，是調(diào)節(jié)肌肉收縮的重要蛋白質(zhì)。Tn根據(jù)化學結(jié)構(gòu)以及功能的不同分為3個亞型，即TnT、TnI和TnC，每一種Tn又進一步分為快骨骼肌型Tn、慢骨骼肌型Tn以及心肌型Tn(cardiac troponin，cTn)三個亞型[14]。cTnT主要與cTnI以復合物的形式存在于心肌細肌絲上，其中6%～8%的cTnT以游離形式存在于心肌細胞胞質(zhì)內(nèi)，92%～95%以結(jié)合蛋白的形式存在于細肌絲上[15-16]。與其他亞型cTn相比，cTnT具有較強的穩(wěn)定性、親水性以及高度的抗原反應性，因此常作為血清標志物用于臨床診斷[17]。在TnI的3種亞型中，cTnI在人體內(nèi)含量甚微，僅3%左右，97%的cTnI以結(jié)合蛋白的形式存在，但cTnI具有相對較強的心肌特異性[18-19]。由于cTnT與cTnI分子量較小，在心肌損傷時游離型的分子可迅速從心肌細胞進入循環(huán)血液，隨后結(jié)合型cTnT與cTnI迅速分解，進而使游離形態(tài)的小分子cTnT和cTnI持續(xù)釋放入血[16,18]。此外，cTnT與cTnI在血液內(nèi)降解較慢，因此在血液中可產(chǎn)生持續(xù)性升高現(xiàn)象[18]。

研究表明，對于AMI的診斷，由于cTnT與cTnI的心肌特異性以及特異的抗原特異性，該血清標志物可檢測出肌酸激酶同工酶-MB(creatine kinase isoenzymes-MB，CK-MB)不易檢測出的微小損傷變化，甚至在更早期可通過cTnT與cTnI檢測出異常變化[20]。另有文獻報道，cTn最早可在AMI發(fā)生2 h后即出現(xiàn)異常升高，其中cTnI在11～24 h即升至最高水平，7～10 d降至正常；cTnT在24～48 h可升至最高水平，10～14 d降至正常[19]。通過檢測AMI早期血清學cTn的變化，結(jié)合患者病情全面評估，對疾病進行早期干預與介入，可顯著降低AMI的復發(fā)率、病死率及致殘率。此外，cTnT指標異常也提示患者可能具有營養(yǎng)不良、多發(fā)性心肌炎或慢性腎功能不全，還可作為不穩(wěn)定型心絞痛預后的重要評價指標。

cTnI由于氨基酸編碼的不同可以體現(xiàn)出與骨骼肌不同的心肌特異性與敏感性，但cTnI指標的敏感性與特異性是隨著AMI患者胸痛癥狀發(fā)作的時間而發(fā)生變化的，AMI患者發(fā)生胸痛4 h內(nèi)，cTnI檢測指標可能是正常的，此時診斷的靈敏度只有25%～77%；在AMI患者發(fā)病12 h后，該指標的靈敏度顯著提高，達90%以上，該階段cTnI對疾病診斷的準確率更高；cTnT在AMI患者發(fā)生胸痛4 h內(nèi)診斷的靈敏度僅為50%左右，胸痛發(fā)生后6 h診斷的靈敏度為63%～82%，而12 h后診斷的靈敏度才可以為確診提供有力證據(jù)，即診斷靈敏度為100%[21]。因此，將cTn與cTnI作為AMI早期診斷指標時，應考慮到該指標在AMI發(fā)生的早期具有較低的靈敏度而導致的誤判，這也是運用cTnT與cTnI進行AMI早期診斷的缺點，需要在2 h后再次檢測予以確定。

2 肌紅蛋白

肌紅蛋白(myoglobin，Mb)是機體主要用來儲存和運輸氧的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，只存在于心肌組織和橫紋肌中，其中心肌組織中Mb的含量較為豐富[22]。Mb是迄今為止最早被證明的心肌損傷血清標志物，且臨床上常作為最靈敏的AMI檢測指標之一，在AMI發(fā)生1～3 h內(nèi)即可檢測出；Mb作為小分子血清標志物，在心肌損傷發(fā)生時可迅速轉(zhuǎn)入外周血，1～3 h在外周血中達高峰，12～24 h即可降至正常水平[23]。血清Mb水平越高、出現(xiàn)異常的時間越早、異常水平持續(xù)時間越久，AMI出現(xiàn)梗死的面積和重量也越大[24]。AMI時，通常血清Mb增高的幅度較大，多高達最高參考值的十余倍以上，AMI中心肌前壁梗死的患者Mb水平異常幅度最高，血清標志物持續(xù)的時間也最長，與患者的預后有一定相關(guān)性[14]。因此，Mb可作為判斷AMI梗死面積以及疾病預后的重要指標。

然而，在實際應用過程中，由于Mb檢測的特異性較差，因此一直備受限制。Mb指標異?；颊卟⒉灰欢òl(fā)生AMI，Mb也廣泛存在于人體的骨骼肌內(nèi)，骨骼肌損傷、肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性心肌炎、急慢性腎衰竭等同樣可能引起Mb指標異常升高[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AMI癥狀發(fā)生后6 h，Mb的靈敏度為79%～100%[26]。胡娟娟等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Mb診斷的靈敏度和特異度分別為77.2%和70.6%。若患者急性胸痛癥狀發(fā)生4 h，Mb仍未出現(xiàn)異常，表明患者發(fā)生AMI的概率較低，若超過8 h Mb未出現(xiàn)異常，則可排除AMI的可能[27]。因此，Mb不可作為AMI早期診斷指標，但可以作為AMI排除指標或者聯(lián)合其他特異性較強的血清標志物作為輔助診斷。此外，臨床上還可以采用Mb與碳酸酐酶的比值，判斷Mb是來源于骨骼肌組織還是心肌組織[28]。

3 CK-MB

肌酸激酶(creatine kinase，CK)主要包括腦型CK-BB、肌肉型CK-MM以及雜化型CK-MB三種亞型，其中雜化型CK-MB主要存在于心肌細胞外漿層，且含量較低，在正常人體內(nèi)含量不到5%[29]。CK-MB的臨床運用較為普遍，早期曾作為診斷AMI的“金標準”，AMI發(fā)生2～4 h，患者外周血清CK-MB水平就開始增高，9～30 h外周血中CK-MB水平升至高峰，2～4 d即可降至正常[27,30]。在早期CK-MB活性檢測作為一種較為先進的技術(shù)，但由于對測定方法的技術(shù)要求較高而限制了其使用。后期改良的CK-MB自動檢測技術(shù)具有可靠性強、成本低以及快速性的特點而被廣泛應用，在現(xiàn)代新型血清標志物檢測技術(shù)出現(xiàn)之前屬于首要的檢測手段[31]。CK-MB活性檢測技術(shù)對于心電圖顯示無異常或動態(tài)心電圖無法監(jiān)測到的AMI的診斷具有更高的指導意義，較心電圖的正確性或診斷率更高[32]。但由于CK-MB在人體內(nèi)出現(xiàn)早、升高快且消退快，CK-MB活性檢測無法應用于AMI的晚期[33]。然而，CK-MB的這一特點導致該指標可用于AMI梗死范圍以及再發(fā)的診斷，這也是CK-MB在診斷AMI上區(qū)別于cTn、Mb的主要特點之一，即如果患者CK-MB指標在降低后又出現(xiàn)升高，表明患者心肌再次出現(xiàn)梗死，這也是CK-MB診斷AMI的最大優(yōu)勢[34]。

近年來，CK-MB在診斷AMI方面的缺點逐漸暴露：①由于人體骨骼肌內(nèi)同樣存在少量的CK-MB，其診斷AMI的特異性較低，較易出現(xiàn)假陽性；②由于CK-MB升高快、消退快的特點，在診斷再次心肌梗死過程中對時間的要求較高；③CK-MB對心肌微小型損傷檢測的靈敏度較低等[35-37]。這些缺點均在不同程度上阻礙了CK-MB的進一步應用。而CK-MB質(zhì)量檢測克服了以上缺點，現(xiàn)已成為提高AMI診斷率的重要手段。研究發(fā)現(xiàn)，在急性胸痛癥狀發(fā)生12 h后，采取CK-MB質(zhì)量檢測診斷AMI的靈敏度與特異度分別為96.8%和89.6%[38]。通過CK-MB質(zhì)量檢測可以幫助臨床醫(yī)師判斷不穩(wěn)定型心絞痛患者的疾病預后，進而根據(jù)具體檢測情況制訂相應的診療方案，這些微小的心肌損傷或病變檢測均是CK-MB活性檢測很難達到的[39]。運用CK-MB質(zhì)量檢測還可以對損傷心肌的危險程度進行分級分層，尤其是對于AMI，檢測結(jié)果可幫助臨床醫(yī)師制訂適合AMI患者的具體措施[35]。

此外，在AMI早期診斷過程中，聯(lián)合檢測較單獨CK-MB質(zhì)量檢測具有一定的優(yōu)勢。一項CK-MB質(zhì)量檢測聯(lián)合CK-MB活性檢測應用價值的分析研究發(fā)現(xiàn)，CK-MB質(zhì)量檢測聯(lián)合活性檢測診斷AMI的誤診率顯著低于單獨CK-MB質(zhì)量檢測或單獨CK-MB活性檢測方法，兩者聯(lián)合的診斷價值顯著高于單一方法檢測[40]。CK-MB活性檢測聯(lián)合cTnI、Mb可提高AMI早期診斷的準確率，并可作為AMI預后指標運用于臨床[41]。

4 心型脂肪酸結(jié)合蛋白

cTn、Mb以及CK-MB作為診斷AMI三大傳統(tǒng)的經(jīng)典血清標志物，在其應用領(lǐng)域得到了較高的重視，但相較近年國內(nèi)外研究較熱門的新型血清標志物心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart type fatty acid-binding protein，h-FABP)，以上指標在AMI診斷過程中仍略顯滯后或特異性較低。心肌損傷發(fā)生數(shù)小時后，心肌組織內(nèi)的異常血清標志物釋放入血，導致cTn、Mb或CK-MB異常增高，當發(fā)現(xiàn)這種異常增高時，AMI導致的不可逆損傷已經(jīng)產(chǎn)生，因此cTn、Mb以及CK-MB等指標的敏感性較差[42]。h-FABP是心臟中含量較高的小胞質(zhì)蛋白，具有較高的心臟特異性，可通過機體能量代謝體系最終生成ATP。h-FABP以下特性可能與其在臨床診斷中的意義具有一定的關(guān)聯(lián)性：①在心肌中具有較高的濃度；②具有較小的分子量；③具有較高的心肌特異性；④心肌受損傷后可及早地釋放入血等[43]。h-FABP在AMI早期1～3 h內(nèi)即可檢測出，從心肌組織快速釋放入血，4～6 h達到高峰，20 h后降至正常水平，現(xiàn)被推薦為AMI的優(yōu)良指標之一[44-45]。h-FABP克服了傳統(tǒng)指標在AMI早期診斷特異度與靈敏度低的缺點。近年來，文獻報道了h-FABP在AMI早期診斷過程中取得的令人滿意的結(jié)果，h-FABP在臨床應用過程中顯示出了較高的靈敏度和陰性預測值，指標的特異性和敏感性使h-FABP在癥狀發(fā)生的0～3 h即可出現(xiàn)較高濃度和靈敏度，尤其是血清學水平異常出現(xiàn)的時間與Mb相當，但特異性優(yōu)于Mb[44,46]。另有文獻指出，h-FABP的敏感性和特異性均優(yōu)于cTn和CK-MB，甚至以往其他傳統(tǒng)血清標志物(如C反應蛋白)[47]。研究表明，AMI患者每延遲1 h開通血管治療，死亡風險增加2%，發(fā)作6 h后再行治療，死亡風險可增加至11%[48-49]。因此，找出一種理想的血清標志物對于AMI的早期診療及患者預后均具有重要意義。目前h-FABP是AMI早期診斷較為標準化的血清標志物，且其在早期AMI再梗死的診斷以及評估心肌梗死面積方面均可發(fā)揮重要的作用。

5 小 結(jié)

AMI的首發(fā)癥狀多為壓榨性胸痛，但由于很多疾病均可能存在胸痛癥狀，因此對胸痛癥狀的鑒別診斷是臨床急需解決的問題。但AMI的確診僅依靠臨床癥狀或心電圖檢測是完全不夠的，早期AMI并無具體表現(xiàn)，因此需要在疾病早期利用特異性標志物進行診斷。cTn、Mb以及CK-MB在AMI早期診斷中均具有各自的優(yōu)勢，同時也存在不足。而改良的CK-MB質(zhì)量檢測、傳統(tǒng)血清標志物的聯(lián)合檢測以及近年來研究較多的新型血清標志物h-FABP在AMI早期診斷過程中彌補了以上各項生物標志物的不足。