封永莉，邊原，陳璐，，李慧，舒永全，張麗娟

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液科，成都 610072)

替加環(huán)素(tigecycline)是在米諾環(huán)素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上在9位添加叔丁基甘氨酞胺基團(tuán)而得，在增加藥物的脂溶性的同時(shí)增強(qiáng)了四環(huán)素的抗外排泵及抗核糖體作用，因此抗菌譜更廣，抗菌活性更強(qiáng)[1]。美國食品藥品管理局(FDA)推薦其單藥用于治療18歲以上復(fù)雜性皮膚與軟組織感染(complex skin and soft tissue infections，cSSTI)、復(fù)雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections，cIAI)、社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)患者，但不能用于銅綠假單胞菌引起的感染[2]。2015年，中國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[3]通過臨床試驗(yàn)及系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出替加環(huán)素單藥使用或聯(lián)合用藥有助于控制多重耐藥或泛耐藥菌，而這類感染患者多伴有的特殊病理生理狀態(tài)、特殊治療模式使得替加環(huán)素藥動(dòng)學(xué)變得復(fù)雜[4-5]，為提高替加環(huán)素抗感染療效的同時(shí)減少耐藥性，筆者重點(diǎn)對(duì)特殊患者使用替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)行綜述。

1 藥動(dòng)藥效學(xué)

1.1藥動(dòng)學(xué) 替加環(huán)素藥動(dòng)學(xué)幾乎不受年齡、性別[6]、食物的影響，但餐后使用能增加患者的胃腸道耐受性[7]。由于組織滲透性好，給藥后7 d能維持穩(wěn)定的血藥濃度[8]。由于口服生物利用度有限，臨床采用靜脈給藥，劑量與體內(nèi)藥物暴露量呈線性動(dòng)力學(xué)；《南非指南》[9]指出其作為脂溶性藥物在體內(nèi)分布廣泛，成人表觀分布容積平均為7～9 L·kg-1，血漿蛋白結(jié)合率為71%～89%，半衰期(t1/2)為27～42 h，且跟給藥次數(shù)及劑量有關(guān)，健康人連續(xù)使用替加環(huán)素50 mg，q12h，維持劑量后峰濃度(Cmax)約為0.87 mg·L-1，谷濃度(Cmin)約為0.13 mg·L-1；其在膽囊、肺組織的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿濃度；替加環(huán)素的代謝主要在肝臟進(jìn)行；通過14C標(biāo)記發(fā)現(xiàn)其原型的59%通過膽道/糞便排泄，22%經(jīng)尿液排泄，故主要的排泄途徑為以替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽汁分泌[10]。

1.2藥效學(xué) 替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物且具有長時(shí)間抗菌藥物后效應(yīng)，評(píng)價(jià)其抗菌效果的主要參數(shù)是0～24 h血藥濃度-時(shí)間曲線下面積/最小抑菌濃度(AUC0-24 h/MIC)[11]。 目前美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)沒有替加環(huán)素的藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)，而美國FDA、歐洲藥物敏感試驗(yàn)委員會(huì)(EUCAST)提出了其藥敏標(biāo)準(zhǔn)，但針對(duì)不同菌種時(shí)兩者推薦的MIC折點(diǎn)有所不同，如針對(duì)腸桿菌屬，美國FDA的標(biāo)準(zhǔn)是MIC≤2.0 μg·mL-1為敏感，3.0 μg·mL-1為中介，≥8.0 μg·mL-1為耐藥，而歐洲EUCAST的標(biāo)準(zhǔn)是MIC≤1.0 μg·mL-1為敏感，2.0 μg·mL-1為中介，>2.0 μg·mL-1為耐藥，目前我國主要參照美國FDA的標(biāo)準(zhǔn)[9]。現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)將AUC0-24h/MIC≥6.96、AUC0-24h/MIC≥12.8、AUC0-24h/MIC≥17.9設(shè)置為替加環(huán)素有效治療cIAI、CAP及cSSTI的目標(biāo)靶值[12-14]。更有研究顯示替加環(huán)素的AUC0-24h/MIC值在5～10范圍內(nèi)對(duì)大多數(shù)的革蘭陽性菌和腸桿菌屬有效[15]。

2 特殊人群

2.1妊娠哺乳期患者 替加環(huán)素被FDA列為妊娠期用藥D類，孕婦禁用。目前相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已提示其通過胎盤屏障和分泌乳汁產(chǎn)生作用[16]，可能有致畸作用。

2.2兒童 盡管替加環(huán)素說明書明確其禁用于18歲以下患兒，但因其超廣譜性，多超說明書用于重感感染患兒危及生命或(和)其他抗菌藥物治療無效時(shí)，特別是治療多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)所致感染。PENG等[17]報(bào)道了1例3個(gè)月齡耐藥肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的敗血癥患兒使用替加環(huán)素3 mg·kg-1的負(fù)荷劑量和1.5 mg·kg-1，q12 h，維持劑量治療26 d后，感染控制良好，治療期間出現(xiàn)間斷嘔吐，但不能區(qū)分是替加環(huán)素不良反應(yīng)還是本身急性胰腺炎所致。國內(nèi)有報(bào)道1例1歲肝移植術(shù)后MDRAB感染的患兒使用替加環(huán)素1 mg·kg-1，q12h，18 d，并接受治療藥物監(jiān)測(濃度111.5～159.0 μg·L-1)的成功案例[18]。 ZHU等[19]回顧性分析了24例年齡范圍在50 d～12歲的患兒使用替加環(huán)素1.5 或2.0 mg·kg-1負(fù)荷后1.0 mg·kg-1，q12 h，維持劑量治療重癥感染，用藥(11.6±5.8 ) d，結(jié)果顯示兩劑量下微生物清除率分別為37.5%，29.2%，其中有3例因重癥感染控制不佳死亡，4例發(fā)生不良反應(yīng)，包括肝功能異常、凝血功能障礙、腹瀉，該研究確認(rèn)了替加環(huán)素用于危重癥患兒的抗感染優(yōu)點(diǎn)，但提示其帶來的不良反應(yīng)也不容忽視。此外，PURDY等[20]報(bào)道，58例8～11歲cSSTI、cIAI、CAP患兒使用替加環(huán)素0.75，1.0，1.25 mg·kg-1，q12h，比較3組劑量與成人標(biāo)準(zhǔn)劑量下的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)后，推薦8～11歲患兒使用1～1.2 mg·kg-1，q12h，因其能提供與標(biāo)準(zhǔn)成人劑量相當(dāng)?shù)腁UC/MIC。但目前仍未有小于8歲患兒的相關(guān)藥動(dòng)藥效學(xué)研究，除非危及生命和(或)無其他抗菌藥物可用，否則兒科患者不推薦使用替加環(huán)素。

2.3老年患者 老年患者多免疫力低下，合并多種慢性基礎(chǔ)疾病，伴各器官功能減退，加上既往使用抗菌藥物，其病原菌數(shù)和耐藥率逐年上升[21]。CURCIO 等[22]提出老年患者腎功能多減退、合并用藥復(fù)雜、多耐藥，而替加環(huán)素經(jīng)肝臟代謝、與大多數(shù)藥物無相互作用、抗耐藥菌這些特點(diǎn)都能更利于老年重癥感染患者的治療，并列出2例71歲在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)接受替加環(huán)素抗MDR不動(dòng)桿菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的成功案例。呂曉春等[23]回顧分析了79例平均年齡84歲在ICU接受替加環(huán)素治療的老年VAP患者資料，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素治療VAP的老年危重癥患者聯(lián)合用藥或使用加倍劑量更利于改善臨床療效。趙國堯[24]也分析了63例使用替加環(huán)素(標(biāo)準(zhǔn)劑量組27例，加倍劑量組36例)治療VAP的老年危重癥患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)加倍劑量組患者的生存率更高，考慮原因是加倍劑量更利于肺泡細(xì)胞濃度的提高從而發(fā)揮抗菌療效。綜上研究，目前對(duì)老年患者使用替加環(huán)素藥動(dòng)學(xué)研究極少，更多的是臨床療效分析研究，這可能與老年患者基礎(chǔ)疾病復(fù)雜及臨床研究開展難度大有關(guān)。

2.4肥胖患者 肥胖患者的脂肪和體液一般比正?；颊叨?，主要引起藥物表觀分布容積(Vd)與清除率的改變，具體的藥動(dòng)學(xué)變化依賴患者本身的特征和藥物性質(zhì)。但目前筆者尚未見指南有對(duì)肥胖患者使用替加環(huán)素的用藥推薦。XIE等[25]研究了替加環(huán)素治療危重患者的醫(yī)院獲得性肺炎的群體藥動(dòng)學(xué)，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增加與替加環(huán)素清除率(CL)增加有關(guān)，故推薦BMI值大的患者需要加大劑量用藥。但PAI[26]比較了8例肥胖Ⅲ型和4例正常體質(zhì)量成人使用單劑量替加環(huán)素(100 mg，30 min)后0～96 h血清和0～48 h尿液藥動(dòng)學(xué)，結(jié)果顯示兩組所得血清和尿液中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相似，指出體質(zhì)量不會(huì)顯著性影響其藥動(dòng)學(xué)特征，這可能與其脂溶性導(dǎo)致體內(nèi)分布較大有關(guān)。

3 特殊病理狀態(tài)

3.1腎功能不全患者 有學(xué)者比較了健康人(n=6)與急性腎衰竭(n=6)、終末期腎病(n=5)3組單劑量使用替加環(huán)素100 mg后的藥動(dòng)學(xué)，結(jié)果顯示終末期腎病患者替加環(huán)素的Cmax較健康人高60%，AUC高20%；急性腎衰竭患者的Cmax跟健康人相似，AUC卻高40%，但均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；急性腎衰竭和終末期腎病患者清除率較健康人少20%，AUC高30%；3組24 h內(nèi)血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但24 h后急性腎衰竭患者的血藥濃度明顯高于另兩組[27]，應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注腎功能不全對(duì)替加環(huán)素排泄過程的影響。因替加環(huán)素屬脂溶性藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝，指南及多文獻(xiàn)提出腎功能不全的患者不必調(diào)整劑量[9，27-28]。綜上考慮腎功能不全患者使用替加環(huán)素應(yīng)將個(gè)體化的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合臨床治療目標(biāo)，為患者提供合適的劑量，不能盲目經(jīng)驗(yàn)用藥。

3.2肝功能不全患者 替加環(huán)素經(jīng)肝臟代謝，肝功能不全對(duì)其體內(nèi)過程影響較大。隨著肝功能損傷程度加大，清除減少，t1/2延長，但僅嚴(yán)重肝功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)改變具有臨床意義[29]。替加環(huán)素說明書指出一項(xiàng)對(duì)10例輕度肝功能損傷患者(Child Pugh分級(jí)A級(jí))、10例中度肝功能損傷患者(Child Pugh分級(jí)B級(jí))、5例重度肝功能損傷患者(Child Pugh分級(jí)C級(jí))與23例年齡和BMI相匹配的健康對(duì)照受試者進(jìn)行比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度肝功能損傷患者替加環(huán)素的單劑藥動(dòng)學(xué)分布并未發(fā)生改變，然而中度肝功能損傷患者(Child Pugh分級(jí)B級(jí))替加環(huán)素的清除率減少25%，其t1/2延長23%。重度肝功能損傷患者(Child Pugh分級(jí)C級(jí))替加環(huán)素的清除率減少55%，其t1/2延長43%。因重度肝功能損傷(Child-Pugh C)患者的清除率較健康對(duì)照者明顯降低，有文獻(xiàn)指出對(duì)于輕至中度肝功能損傷(Child-Pugh A、B)患者無需調(diào)整劑量，重度肝功能損傷(Child-Pugh C)患者推薦維持100 mg負(fù)荷劑量后以25 mg，q12h，維持劑量[9，30]。

3.3膿毒血癥患者 膿毒血癥是機(jī)體對(duì)病原體感染的一種全身性炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征，是重癥感染患者死亡的的最常見原因之一。早期、恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委熓墙档湍摱景Y病死率的主要措施，但由于膿毒癥患者常伴有毛細(xì)血管滲漏綜合征、體液重新分配和低蛋白血癥等，使抗菌藥物PK參數(shù)發(fā)生變化，常規(guī)劑量的抗菌藥物難以達(dá)到藥動(dòng)學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)目標(biāo)值[31]。DE PASCALE等[32]回顧性比較膿毒血癥患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量組與大劑量組(200 mg負(fù)荷劑量后以100 mg，q12h，維持)的療效，發(fā)現(xiàn)大劑量組MDR革蘭陰性VAP患者的療效更好。但BORSUK-DE 等[33]研究37例ICU膿毒血癥患者使用大劑量替加環(huán)素(200 mg負(fù)荷劑量后以100 mg，q12h，維持)的群體藥動(dòng)學(xué)，共監(jiān)測濃度942次，但并沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)替加環(huán)素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著影響的因素，作者提出劑量調(diào)整應(yīng)側(cè)重于病原菌的鑒定、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測定及指標(biāo)的確定。

4 特殊治療模式

4.1連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replace-ment therapy，CRRT) CRRT是模仿腎小球的濾過原理，以緩慢的血液流速和透析液流速，通過彌散和對(duì)流進(jìn)行溶質(zhì)交換和水分清除的血液凈化治療方法的統(tǒng)稱[34]。CRRT應(yīng)用范圍已經(jīng)從腎臟疾病擴(kuò)大到多器官障礙綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征等危重癥，特別適合ICU的危重患者[35]。接受CRRT的危重患者，抗菌藥物劑量選擇是復(fù)雜而困難的，藥物性質(zhì)、患者病理生理狀態(tài) 、CRRT機(jī)械3個(gè)因素可能影響替加環(huán)素在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)[36-37]。

4.1.1藥物性質(zhì) Vd 是決定初始劑量的主要PK參數(shù)，替加環(huán)素因其脂溶性，有很高的Vd，廣泛地分布在組織內(nèi)。由于其主要以膽汁排泄為主，故不易被 CRRT 清除[38]。且血漿中只有未結(jié)合的藥物才具有藥理活性，能被體外血液凈化技術(shù)清除，替加環(huán)素血漿蛋白結(jié)合率高故不易被血液透析所清除[39]。

4.1.2患者病理生理狀態(tài) 危重癥患者常伴有體內(nèi)Vd和CL的改變[34]，替加環(huán)素本身具有很高的Vd，即使是危重癥患者的Vd 增加可能并不明顯，但當(dāng)患者出現(xiàn)低蛋白血癥時(shí)、合并用藥導(dǎo)致競爭結(jié)合位點(diǎn)被占據(jù)等原因使得其游離藥物濃度升高，或因高灌注導(dǎo)致藥物清除增加，造成其藥物總濃度降低。

4.1.3CRRT機(jī)械因素 對(duì)不同疾病治療并不存在通用的 CRRT 金標(biāo)準(zhǔn)，CRRT 臨床應(yīng)用策略需要個(gè)體化、動(dòng)態(tài)評(píng)估與調(diào)整。一般應(yīng)用高分子合成膜如聚砜膜或聚丙烯膜等透析器對(duì)中、大分子藥物的清除能力強(qiáng)于纖維素膜。此外，濾過膜的吸附作用可增加血漿內(nèi)藥物的清除，不同的膜具有不同的吸附能力，但膜的吸附力具有飽和性，對(duì)藥物清除的影響有賴于膜更換的頻率。膜面積、膜孔徑越大，藥物的清除能力越強(qiáng)。高通量血濾模式會(huì)增加藥物清除率[34]。

TROY等[28]的研究和KORTH-BRADLEY等[27]的研究均有比較患者透析前后使用替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)，結(jié)果顯示透析前后的血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，指南及大多文獻(xiàn)推薦行CRRT患者不必調(diào)整替加環(huán)素劑量[9，27，40]，因其藥量不會(huì)因透析而減少。

4.2體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxyge-nation，ECMO)治療 針對(duì)嚴(yán)重呼吸或循環(huán)衰竭患者可能會(huì)用到ECMO支持工具作為一種體外循環(huán)[41]，其原理是將體內(nèi)的靜脈血引出體外，經(jīng)過特殊材質(zhì)人工心肺旁路氧合后注入患者動(dòng)脈或靜脈系統(tǒng)，起到部分心肺替代作用，維持人體臟器組織氧合血供，為心肺功能的恢復(fù)贏得寶貴時(shí)間[42]。在兒科患者中，ECMO主要用于先天性心臟病引起的心力衰竭、新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓引起的呼吸衰竭、胎糞吸入綜合征、先天性膈疝、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)或膿毒癥[43]。而在成人患者中，ECMO主要用于心臟手術(shù)或心臟疾病引起的心力衰竭、嚴(yán)重ARDS引起的呼吸衰竭[44]。

在行ECMO治療下的危重患者由于病理生理狀態(tài)的改變、ECMO對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響使得抗菌藥物PK情況更為復(fù)雜，到目前為止，國內(nèi)外研究主要關(guān)注鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥及其他抗菌藥物在ECMO應(yīng)用時(shí)的藥動(dòng)學(xué)變化[45-48]。關(guān)于患者行ECMO治療下替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)研究甚少，更沒有行ECMO下的患者使用劑量的推薦。VEINSTEIN等[49]首次研究1例在ICU被診斷為呼吸衰竭的年輕患者行ECMO治療下使用替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)，通過將檢測的血漿和肺組織呼出物的替加環(huán)素濃度與群體藥動(dòng)學(xué)下的預(yù)測值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)血漿和肺組織呼出物濃度近似，得出ECMO對(duì)替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)無明顯改變的結(jié)論。

ECMO主要是通過其裝置回路對(duì)藥物進(jìn)行吸附、增加藥物的Vd、降低藥物清除率從而影響藥物的PK過程[50]。ECMO下藥物被裝置滯留的程度主要跟其親脂性有關(guān)，親脂性藥物很容易被ECMO回路中聚合物、硅橡膠等物質(zhì)吸收，并且離心泵與中空纖維膜氧合器相連的循環(huán)回路對(duì)藥物的吸收較滾壓泵與硅膠膜氧合器相連的循環(huán)回路少[51]。Vd增加可能的原因有啟動(dòng)液填補(bǔ)ECMO電路、體液復(fù)蘇、蛋白結(jié)合率和(或)pH值改變、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)的上調(diào)導(dǎo)致體液潴留等，但主要看藥物的性質(zhì)。脂溶性藥物由于本身具有較大的Vd，即使是在行ECMO治療時(shí)變化不大，而親水性藥物Vd增加就很明顯。大多數(shù)藥物由于Vd的增加和多器官功能障礙導(dǎo)致組織灌注減小，總CL減小[52]，而部分藥物短時(shí)間內(nèi)清除率升高，可能是由于蛋白質(zhì)結(jié)合率改變和全身炎癥癥狀或肌力藥物使用導(dǎo)致的心輸出量增加[49]。故有文獻(xiàn)根據(jù)替加環(huán)素高分布、脂溶性的特點(diǎn)，推測其在ECMO治療下Vd的變化不大，而CL下降，但這還需要更多的研究證實(shí)[53]。

同時(shí)，臨床上還存在ECMO并行CRRT的患者[54]，這樣復(fù)雜的治療模式進(jìn)一步改變藥物在體內(nèi)的PK特征，極易引起血藥濃度的變化，降低抗菌藥物獲得藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)靶目標(biāo)的機(jī)會(huì)，而藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)靶目標(biāo)的達(dá)標(biāo)率與臨床治愈率、死亡率密切相關(guān)，因針對(duì)這部分患者的研究較少，故對(duì)于這類患者通過監(jiān)測相關(guān)藥物血液濃度，以達(dá)到治療濃度范圍為治療標(biāo)準(zhǔn)，而確定個(gè)體化用藥方案。

5 展望

替加環(huán)素在特殊人群、特殊病理狀態(tài)和特殊治療模式下應(yīng)用的復(fù)雜性使上述任何研究都不能為其使用制定統(tǒng)一的指導(dǎo)劑量。綜合文獻(xiàn)結(jié)果提示，特殊患者使用替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)改變與患者生理狀態(tài)、藥物特點(diǎn)以及醫(yī)療干預(yù)模式的特點(diǎn)密切相關(guān)，故特殊患者使用替加環(huán)素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)需根據(jù)患者的病理生理狀態(tài)、醫(yī)療干預(yù)模式進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，同時(shí)結(jié)合患者的臨床療效、細(xì)菌培養(yǎng)等指標(biāo)，必要時(shí)聯(lián)合治療藥物監(jiān)測技術(shù)對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，為患者制定個(gè)體化的治療方案。同時(shí)，深入研究特殊患者使用替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)變化，如進(jìn)一步探索特殊患者使用替加環(huán)素的群體藥動(dòng)學(xué)以及建立并模擬基于器官整合的生理藥動(dòng)學(xué)，更真實(shí)具體地闡述替加環(huán)素在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，為特殊患者使用替加環(huán)素的安全性與有效性提供有效的建議與保障。