江君微

(浙江省溫嶺市中醫(yī)院臨床藥學(xué)科，溫嶺 317500)

伏立康唑是一種廣譜的三唑類(lèi)抗真菌藥，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，從而抑制真菌細(xì)胞膜中麥角甾醇的生物合成，發(fā)揮抗真菌作用。多數(shù)患者對(duì)該藥物的耐受性良好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝功能損傷、皮疹、視覺(jué)障礙等[1]，引起幻視的不良反應(yīng)國(guó)內(nèi)報(bào)道較少?，F(xiàn)將我院1例因伏立康唑引起幻視的病例報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，男，68歲，因“左上肺原發(fā)性支氣管肺癌伴轉(zhuǎn)移、鱗狀細(xì)胞癌T3N3MOⅢC期”于2018年5月21日入院?；颊呒韧鶡o(wú)食物、藥物過(guò)敏史、無(wú)精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。體格檢查：神志清，精神可，自主體位，對(duì)答切題。體檢：體溫36.5℃，脈搏89次·min-1，呼吸率18次·min-1，血壓 141/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.4×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比71%，淋巴細(xì)胞百分比21%；凝血功能常規(guī)檢查：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.05，凝血酶時(shí)間16.1 s，凝血酶原時(shí)間12 s，D-二聚體1.15 mg·L-1；肝腎功能正常。入院后CT掃描提示：左上肺尖腫瘤累及上縱隔及左側(cè)鎖骨上區(qū)，左側(cè)頭臂靜脈受侵，左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，兩肺彌漫性炎癥，兩肺肺氣腫。臨床診斷：左上肺原發(fā)性支氣管肺癌伴轉(zhuǎn)移、肺部感染。入院后患者拒絕化療，給予康萊特注射液200 mL，qd，靜脈滴注，抗腫瘤；羥苯磺酸鈣分散片0.25 g，tid，口服，改善微循環(huán)；低分子肝素鈉0.4 mL，皮下注射，抗凝。2018年5月22日查痰涂片找到真菌，2018年5月23日痰培養(yǎng)為白念珠菌(++)。2018年5月23日患者有發(fā)熱，最高體溫38.3 ℃，給予伏立康唑凍干粉針(珠海億邦制藥股份有限公司，規(guī)格：每瓶50 mg，批號(hào)：17050109) 200 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，q12h，抗真菌治療。2018年5月23日晚上，患者自述睡眠差，且有幻視感，自述躺在床上時(shí)“看到”有陌生人在床邊走動(dòng)?？紤]到可能為伏立康唑?qū)е碌牟涣挤磻?yīng)，給予停藥，未進(jìn)行其他對(duì)癥處理，改用氟康唑注射液后，患者未訴有幻視等不適。

2 討論

2.1藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析 根據(jù)患者入院時(shí)的主要用藥情況，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，先后使用了康萊特注射液、羥苯磺酸鈣分散片、低分子肝素鈉，在整個(gè)治療過(guò)程中，患者在使用伏立康唑后出現(xiàn)幻視，停用后幻視感消失。本例患者用藥簡(jiǎn)單，康萊特注射液主要成分為薏苡仁油，不良反應(yīng)少見(jiàn)，偶見(jiàn)過(guò)敏現(xiàn)象，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、輕度惡心等，使用3～5 d后大多可以自然消失而適應(yīng)；羥苯磺酸鈣分散片大多數(shù)耐受性良好，常見(jiàn)胃腸道的不良反應(yīng)；低分子肝素鈉最常見(jiàn)不良反應(yīng)為凝血功能的改變?；颊呒韧鶡o(wú)幻視，出現(xiàn)幻視和使用伏立康唑有明顯的時(shí)間相關(guān)性，停用伏立康唑而未停其他藥物后幻視消失，排除其他藥物及疾病如精神分裂癥、腦器質(zhì)性疾病、高熱等引起的幻視。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行諾氏評(píng)分[2]，分值為6分，判定該藥與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能。綜上所述，說(shuō)明伏立康唑引起的不良反應(yīng)可能性大。

2.2伏立康唑致幻視的文獻(xiàn)報(bào)道 伏立康唑引起的精神障礙主要表現(xiàn)以譫妄狀態(tài)、幻視幻聽(tīng)、情感亢奮多見(jiàn)(95.8%)，平均用藥(3±2) d后出現(xiàn)，停藥(2±1) d后癥狀完全消失，且無(wú)精神系統(tǒng)后遺癥[3]。查閱國(guó)外的文獻(xiàn)，ZONIOS等[4]對(duì)72例應(yīng)用伏立康唑治療的患者進(jìn)行跟蹤調(diào)查，有12例患者出現(xiàn)不同程度的幻視、幻聽(tīng)等精神癥狀，其中8例患者在停藥短時(shí)間內(nèi)癥狀消失，2例患者在將注射劑改為口服片劑后，癥狀消失；國(guó)內(nèi)的報(bào)道較少，周侖[5]報(bào)道1例，患者口服伏立康唑(第1天400 mg，每12 h 1次，后200 mg每12 h 1次)，于服用第2天晚出現(xiàn)幻視，第3天、4天明顯加重，即使閉目后也出現(xiàn)幻視，于第5天停用口服伏立康唑，停藥后第1天幻視減輕，第2 天幻視消失；單文雅等[6]報(bào)道了1例患者靜脈滴注伏立康唑(200 mg，q12 h)治療3 d后出現(xiàn)幻視，停藥1 d后，幻視消失。國(guó)內(nèi)外的研究表明伏立康唑引起幻視的發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸情況具有一致性。

2.3伏立康唑?qū)е禄靡暤臋C(jī)制 伏立康唑致幻視的機(jī)制目前尚不完全清楚，研究提示，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生與伏立康唑呈劑量相關(guān)性，一些國(guó)外研究認(rèn)為可能與伏立康唑在體內(nèi)較高的血藥濃度有關(guān)。因伏立康唑能通過(guò)血-腦脊液屏障，直接提高腦脊液的藥物濃度，當(dāng)血藥谷濃度≥ 5.5 mg·L-1時(shí)出現(xiàn)精神障礙的概率達(dá)30%以上[7]。IMHOF等[8]報(bào)道6例伏立康唑引起精神癥狀，其中4例患者伏立康唑血藥濃度5.7～6.4 mg·mL-1。

伏立康唑在體內(nèi)呈非線性藥動(dòng)學(xué)特性，個(gè)體差異較大，主要通過(guò)CYP2C19代謝，CYP2C19基因型是影響伏立康唑代謝的主要因素[9]。按照基因檢測(cè)結(jié)果，伏立康唑基因型可分為超強(qiáng)代謝型(UM)、強(qiáng)代謝型(EM)、中間代謝型(IM)和弱代謝型(PM)4種表型[10]，相同劑量下，IM與PM較EM患者代謝伏立康唑的酶能力減弱，導(dǎo)致清除率下降，半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積增大，梁峰華等[11]通過(guò)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)和兩兩比較的Mann-Whitney檢驗(yàn)對(duì)3組CYP2C19基因代謝型進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與EM組比較，IM和PM組的穩(wěn)態(tài)谷濃度和標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度均有顯著性升高，而與IM組比較，PM組的標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度也有顯著性升高。可見(jiàn)，CYP2C19基因多態(tài)性是引起個(gè)體和種族間對(duì)同一藥物表現(xiàn)出不同代謝能力的原因之一[12]，而亞洲人中弱代謝者發(fā)生率高，為15%～20%。對(duì)健康白種人和健康日本人的研究結(jié)果顯示，同一種族中弱代謝者伏立康唑的血藥濃度較強(qiáng)代謝者高4倍之多[13]。本例患者在使用伏立康唑1 d后出現(xiàn)幻視，停藥后未再出現(xiàn)，排除肝腎功能不全引起的代謝障礙，極有可能為弱代謝基因型，目前我院尚未開(kāi)展基因檢測(cè)及血藥濃度監(jiān)測(cè)，因此無(wú)法得知該患者血藥濃度與幻視發(fā)生的必然性，也無(wú)法針對(duì)血藥濃度來(lái)調(diào)整給藥。

使用伏立康唑治療時(shí)，應(yīng)注意患者的肝腎功能及有無(wú)合并使用對(duì)肝藥酶有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物，盡可能地開(kāi)展CYP2C19基因型監(jiān)測(cè)工作，針對(duì)不同結(jié)果給予相應(yīng)的治療方案，并密切觀察血藥濃度。同時(shí)，在臨床上使用伏立康唑時(shí)，應(yīng)警惕幻視的發(fā)生。