龍萍，王莉，魏安華

[1.泰康同濟(jì)(武漢)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430050；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；3.湖北省中山醫(yī)院陽(yáng)邏院區(qū)藥學(xué)部，武漢 430415]

臨床上強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊[1]，有關(guān)指南和共識(shí)均推薦急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者應(yīng)早期啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療[2-3]。麝香保心丸具有舒張血管、改善心肌缺血、縮小心肌梗死面積[4]作用，臨床廣泛用于ACS的防治。文獻(xiàn)報(bào)道兩藥聯(lián)用可提高治療效果[5-6]。他汀類(lèi)藥物可通過(guò)改變脂質(zhì)代謝而影響肝臟功能[7]，文獻(xiàn)[8]報(bào)道麝香保心丸有保護(hù)肝功能作用。本文中1例ACS患者長(zhǎng)期使用阿托伐他汀鈣，肝功能指標(biāo)保持正常，聯(lián)用麝香保心丸后轉(zhuǎn)氨酶急劇上升。筆者目前尚未見(jiàn)兩藥聯(lián)用或單用麝香保心丸引起藥源性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)的報(bào)道，故在本文對(duì)該病例進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，68歲。因“再次發(fā)作心前區(qū)悶脹不適，伴有胸痛”，于2019年1月14日入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院主院區(qū)?；颊?個(gè)月前開(kāi)始無(wú)明顯誘因下反復(fù)心前區(qū)悶脹不適，伴胸痛，癥狀持續(xù)不緩解，至武漢市某醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影，提示“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，前降支心肌橋，術(shù)中見(jiàn)左冠狀動(dòng)脈痙攣。”未予支架植入，給予抗血小板、抗凝、穩(wěn)定斑塊等對(duì)癥治療，癥狀緩解。2019年1月13日19：00，患者心前區(qū)悶脹不適，至同濟(jì)醫(yī)院主院區(qū)門(mén)診就診，門(mén)診以“急性心肌梗死”收入心內(nèi)科?；颊呒韧刑悄虿∈?年，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)吸煙史，否認(rèn)飲酒史。

入院體檢：體溫36.5 ℃，血壓130/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏75 次·min-1，呼吸20次·min-1，神志清楚，精神尚可，體檢合作。全身皮膚鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，頸軟，頸動(dòng)脈搏動(dòng)正常。心率75次·min-1，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫，雙腎區(qū)無(wú)叩痛。

輔助檢查：血葡萄糖2.24 mmol·L-1(↓)，糖化血紅蛋白6.1%，D-二聚體定量0.33 μg·mL-1，凝血4項(xiàng)凝血酶原時(shí)間14.7 s(↑)，凝血酶原活動(dòng)度 78.0%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.15，纖維蛋白原3.80 g·L-1，活化部分凝血活酶時(shí)間42.7 s(↑)，凝血酶時(shí)間 15.5 s，高敏心肌肌鈣蛋白Ⅰ1 731.3 pg·mL-1(↑)，肌紅蛋白124.9 ng·mL-1，肌酸激酶MB型同工酶7.5 ng·mL-1(↑)，總膽固醇2.49 mmol·L-1，三酰甘油0.34 mmol·L-1，高密度脂蛋白 1.18 mmol·L-1，低密度脂蛋白 1.04 mmol·L-1。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)13 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 27 U·L-1，總蛋白65.0 g·L-1，總膽紅素16.0 μmol·L-1，其他實(shí)驗(yàn)室檢查均正常。彩超-心臟+心功能+室壁運(yùn)動(dòng)分析：右室流出道不增寬(23 mm)，主動(dòng)脈瓣環(huán)處寬度(22 mm)，升主動(dòng)脈近端不增寬(26 mm)，主動(dòng)脈瓣回聲正常，開(kāi)放可。肺動(dòng)脈主干內(nèi)徑(22 mm)。左心房擴(kuò)大(36 mm)。

入院診斷：①冠心病，ACS，②2型糖尿病。2019年1月14日給予阿司匹林、氯吡格雷、依諾肝素、單硝酸異山梨酯、美托洛爾、阿托伐他汀鈣片(商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：S56776，20 mg，po qd)、格列美脲、阿卡波糖等對(duì)癥支持治療。2019年1月15日加用麝香保心丸(上海和黃藥業(yè)有限公司，批號(hào)：180612)2粒(規(guī)格：每粒22.5 mg)，po tid。2019年1月19日，肝功能檢查：ALT 1 769 U·L-1(↑)，AST 1 522 U·L-1(↑)，臨床藥師檢查所用藥物，考慮藥物導(dǎo)致肝功能異?？赡埽ㄗh停用阿托伐他汀鈣，醫(yī)師同意藥師建議，同時(shí)停用阿托伐他汀鈣片和麝香保心丸。加用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂，密切關(guān)注病情變化，監(jiān)護(hù)肝功能。2019年1月20日、1月21日、1月22日、1月24日、1月26日患者ALT分別為 1 058，698，513，306，181 U·L-1；AST分別為443，235，120，57，38 U·L-1。肝功能指標(biāo)逐漸下降，AST恢復(fù)正常?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，一般情況可，于2019年1月28日出院。出院帶藥：肌苷片 0.2 g (po，tid)；阿卡波糖(商品名：拜糖平)50 mg (po，tid)。藥師與患者保持聯(lián)系，跟蹤患者肝功能情況。2019年2月1日、2019年2月14日肝功能均正常。2019年2月18日再次服用阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：X37792)20 mg，qd，2019年3月18日、4月5日復(fù)查，肝功能正常。

2 討論

2.1患者肝功能異常原因 因藥物本身或其代謝物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物超敏感性，或?qū)λ幬锬褪苄越档投鴮?dǎo)致的DILI[9]，可以表現(xiàn)為目前所知任何類(lèi)型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占報(bào)告病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭。生化檢查膽紅素、ALT、AST、膽固醇及堿性磷酸酶均中高度升高。該患者存在DILI危險(xiǎn)因素：高齡(68歲)，口服多種藥物(經(jīng)肝臟代謝，增加肝臟負(fù)擔(dān))，其中有說(shuō)明書(shū)明確載有肝臟不良反應(yīng)的藥物，如阿托伐他汀鈣、阿司匹林、美托洛爾，文獻(xiàn)報(bào)道有肝損害的藥物，如氯吡格雷[10]、阿卡波糖[11]等。排除其他肝損傷病因，考慮可能是這些藥物或其相互作用導(dǎo)致該患者肝功能異常。

2.2藥師對(duì)DILI的判斷及處置

2.2.1可疑藥物的排除 患者在其他醫(yī)院接受阿司匹林、氯吡格雷、美托洛爾、阿托伐他汀鈣、格列美脲、阿卡波糖治療，出院后按醫(yī)囑堅(jiān)持服用上述藥物，肝功能正常。2019年1月14日入住華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，ALT13 U·L-1，AST27 U·L-1，可排除上述藥物所致轉(zhuǎn)氨酶升高。2019年1月15日加用麝香保心丸，2019年1月19日轉(zhuǎn)氨酶急劇升高(ALT 1769 U·L-1，AST 1522 U·L-1)，膽紅素正常。停用阿托伐他汀鈣、麝香保心丸，予保肝治療，其他藥物治療方案繼續(xù)執(zhí)行，患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)下降，逐步恢復(fù)正常。出院后患者再次使用阿托伐他汀鈣，肝功能正常。阿托伐他汀鈣(立普妥)、麝香保心丸聯(lián)用與肝損傷發(fā)生有時(shí)間關(guān)聯(lián)性，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定的藥品不良反應(yīng)(ADR)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝損傷診治指南所表述的“急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性。潛伏期差異很大，可短至1 d、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無(wú)明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生物化學(xué)指標(biāo)不同程度的升高”[13]。因此可判斷：①可能是阿托伐他汀鈣聯(lián)用麝香保心丸導(dǎo)致急性DILI；②阿托伐他汀鈣與麝香保心丸中的某一種或某些成分相互作用引發(fā)DILI；③麝香保心丸導(dǎo)致DILI。

2.2.2DILI的評(píng)估 Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)是DILI因果關(guān)系評(píng)估中最為公認(rèn)的評(píng)估方法[14]。以RUCAM評(píng)估阿托伐他汀鈣聯(lián)用麝香保心丸引發(fā)急性DILI，結(jié)果為 8分，提示很可能。

檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)，筆者未見(jiàn)麝香保心丸及其成分導(dǎo)致DILI的報(bào)道。有證據(jù)表明麝香保心丸能有效抑制動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)，對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞有明顯保護(hù)作用[15]。冠心病患者長(zhǎng)期服用麝香保心丸不會(huì)對(duì)肝腎功能產(chǎn)生影響[16]。有人對(duì)麝香保心丸聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療ACS進(jìn)行療效觀察，將60 例確診為ACS 患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組 30 例給予阿托伐他汀鈣治療，治療組 30 例給予麝香保心丸加阿托伐他汀鈣治療。結(jié)果顯示麝香保心丸聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療ACS具有協(xié)同性，兩者聯(lián)用可增加療效，降低使用大劑量阿托伐他汀鈣所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[6]。

該患者因聯(lián)用阿托伐他汀鈣和麝香保心丸導(dǎo)致急性DILI，原因可能是：①患者因素[13]，包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。遺傳學(xué)因素主要指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類(lèi)白細(xì)胞抗原系統(tǒng)等基因多態(tài)性與DILI相關(guān)。不同種族患者對(duì)DILI易感性可能存在差異；②藥物因素。麝香保心丸由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片組成，可能因?yàn)榛颊呱鲜鲆蛩囟鴮?duì)麝香保心丸或?qū)ζ淠承┏煞值母呙舾行曰虻湍褪苄詫?dǎo)致肝損傷或潛在肝損傷。

該例患者使用阿托伐他汀鈣時(shí)加用麝香保心丸后ALT、 AST急劇升高，因臨床同時(shí)停用該兩種藥品，之后未再使用麝香保心丸，對(duì)患者住院期間未進(jìn)行影像學(xué)檢查，目前尚無(wú)其他臨床循證支持兩藥聯(lián)用導(dǎo)致DILI，因此如需進(jìn)一步肯定，還需要拓展臨床觀察病例和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

筆者在本文報(bào)道并分析了阿托伐他汀鈣聯(lián)用麝香保心丸導(dǎo)致DILI，雖然該兩種藥品聯(lián)用是目前臨床常規(guī)治療ACS有效安全的方案，但因?yàn)榛颊邆€(gè)體差異，也可能出現(xiàn)肝損害或潛在肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)結(jié)合導(dǎo)致DILI的年齡、性別、藥物及藥物相互作用等高危因素，綜合評(píng)價(jià)患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選藥物治療方案。發(fā)生DILI時(shí)，應(yīng)尋找原因，停用可疑藥物，優(yōu)化治療方案，避免不良事件再次發(fā)生。