田敏秀，沈磊

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 湖北省消化微創(chuàng)診療臨床醫(yī)學(xué)中心，武漢 430060)

早期胃癌的概念最初由日本胃鏡協(xié)會(huì)提出，定義為局限于黏膜和黏膜下層的癌，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。全球每年約有99萬人被診斷為胃癌，其中約有73.8萬人死于該疾病[2]，胃癌在癌癥發(fā)病率中排第四位，死亡率中為第二位[3]。中國(guó)是胃癌的高發(fā)區(qū)，每年約43萬新發(fā)病例，約30萬人死于胃癌[4]。早期胃癌的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已為進(jìn)展期胃癌[5]。我國(guó)早期胃癌的診治率<10%，遠(yuǎn)低于日本(70%)和韓國(guó)(50%)，我國(guó)早期胃癌的檢出率僅占胃癌總數(shù)的5%～20%[6]。早期胃癌患者綜合治療5年生存率為90%以上[7]。因此，早期診斷、早期治療對(duì)于降低胃癌病死率，提高生存率至關(guān)重要。目前國(guó)際上仍應(yīng)用1962年由日本內(nèi)鏡學(xué)會(huì)提出的分型標(biāo)準(zhǔn)，將早期胃癌分為3型：Ⅰ型(隆起型)、Ⅱ型(平坦型)、Ⅲ型(凹陷型)，其中Ⅱ型又分為Ⅱa型(淺表隆起型)、Ⅱb型(淺表平坦型)及Ⅱc型(淺表凹陷型)[8]。現(xiàn)將從血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查三個(gè)方面對(duì)早期胃癌的臨床診斷進(jìn)展予以綜述。

1 血清學(xué)篩查

1.1血清胃泌素-17 胃泌素是胃竇和十二指腸G細(xì)胞分泌的一種胃腸激素，其中對(duì)于診斷胃癌最有研究意義的為胃泌素-17。血管生成被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志并促進(jìn)癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，抑制血管生成是胃癌治療的理想策略。胃泌素參與胃癌的發(fā)生和發(fā)展過程，可促進(jìn)人胃腺癌細(xì)胞增殖，且在常氧和缺氧狀態(tài)下均有促血管形成的作用。在胃泌素-17處理的小鼠中觀察到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增加[9]。體外研究表明，胃泌素通過誘導(dǎo)特異性促分裂原活化的蛋白激酶刺激胃癌細(xì)胞系的增殖[10]。Zhuang等[11]研究認(rèn)為，胃泌素-17除促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖外，在胃癌的轉(zhuǎn)移中也起重要作用。胃泌素-17在胃癌發(fā)生和發(fā)展中的作用使其成為潛在的診斷及治療靶點(diǎn)。

1.2幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)抗體檢測(cè) 胃癌是在多種因素共同作用下發(fā)生的，而Hp感染只是其中的一個(gè)始動(dòng)因素。目前普遍接受從正常胃黏膜→慢性胃部炎癥→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→不典型增生→胃癌這一胃癌發(fā)生模式。京都全球共識(shí)報(bào)告[12]提出：89%的胃癌為非賁門胃癌，占所有胃癌病例的78%，可歸因于慢性Hp感染，使根除Hp感染成為預(yù)防胃癌的首選策略?！坝拈T螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)研討會(huì)”[13]和“第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告”均接受Hp胃炎是一種感染性疾病的觀點(diǎn)，但由于我國(guó)Hp感染率較高、檢測(cè)成本較高及群眾對(duì)Hp感染危害存在認(rèn)知差異，主動(dòng)篩查并治療Hp感染仍較難實(shí)現(xiàn)。一項(xiàng)Meta 分析顯示，根除Hp后胃癌發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)性為0.66，表明根除Hp可減少胃癌發(fā)生[14]。有系統(tǒng)分析顯示，根除Hp感染后的早期胃癌除發(fā)展為腸型組織學(xué)表現(xiàn)外，大多在外觀表現(xiàn)為呈侵入性向下生長(zhǎng)[15]。一項(xiàng)大樣本人群干預(yù)試驗(yàn)表明，在胃黏膜萎縮和(或)腸化生發(fā)生前根除Hp感染可顯著降低胃癌發(fā)生率，但已發(fā)生萎縮和(或)腸化生者胃癌發(fā)生率未見明顯降低，提示根除Hp的時(shí)機(jī)與胃癌發(fā)生關(guān)系密切[16]。鐘華等[17]研究發(fā)現(xiàn)血清Hp-IgG抗體陽性者的胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅰ與胃蛋白酶原Ⅱ的比值均顯著低于血清Hp-IgG抗體陰性者，提示Hp感染可影響血清胃蛋白酶原水平，說明胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅰ與胃蛋白酶原Ⅱ的比值聯(lián)合Hp檢測(cè)診斷早期胃癌的診斷效率更高。

1.3腫瘤標(biāo)志物 目前尚缺乏單項(xiàng)檢測(cè)敏感性和特異性高的血清腫瘤標(biāo)志物，聯(lián)合檢測(cè)是目前的發(fā)展趨勢(shì)，與胃癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物主要包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)19-9和CA72-4等。CA72-4是目前臨床上診斷胃癌靈敏度最高的腫瘤標(biāo)志物，國(guó)內(nèi)外報(bào)道其靈敏度為18.6%～58%，特異度>90%[18-19]。由于胰腺炎、膽管炎、膽石癥、急性肝炎等患者體內(nèi)血清CA19-9水平也會(huì)異常升高，影響了CA19-9診斷胃癌的靈敏度和特異度，國(guó)內(nèi)外報(bào)道CA19-9診斷胃癌的靈敏度為8.7%～50%[19-20]。CEA是一種酸性多糖蛋白復(fù)合物,在正常胃黏膜中幾乎不表達(dá)。有研究表明，CEA升高較臨床影像或胃鏡表現(xiàn)改變提前2個(gè)月，對(duì)于早期胃癌的診斷有輔助作用[21]。有研究顯示，CEA診斷乳腺癌和直腸癌的靈敏度較高，診斷胃癌的靈敏度為10.6%～57.6%，而聯(lián)合檢測(cè)CEA、CA19-9、CA72-4的靈敏度(88.9%)、特異度(90.4%)均提高[22-23]。因此，臨床診療中需要聯(lián)合CEA、CA19-9、CA72-4檢測(cè)胃癌，以提高臨床診斷的準(zhǔn)確性。

2 影像學(xué)檢查

2.1X線檢查 由于X線診斷簡(jiǎn)便易行且成本低，存在內(nèi)鏡檢查禁忌或設(shè)備及經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)差的基層醫(yī)院X線檢查是首選的項(xiàng)目。胃癌的X線診斷一般用氣鋇雙重造影，觀察充盈相、黏膜相，必要時(shí)進(jìn)行加壓觀察。低張氣鋇雙重造影可顯示胃黏膜的微細(xì)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)早期的黏膜破壞、隆起、凹陷等細(xì)微病變，觀察有無充盈缺損或龕影及其周圍黏膜的改變，并可對(duì)胃壁蠕動(dòng)情況進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察。但由于其不能觀察胃黏膜表面顏色、血管的改變，漏診率較高，已逐漸被其他檢查手段代替。

2.2CT檢查 CT是胃癌術(shù)前分期的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法，不僅可以評(píng)估腫瘤的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)、與周圍組織器官的關(guān)系、周圍有無淋巴結(jié)腫大，使胃部腫瘤診斷率明顯提高，而且多層螺旋CT的血管灌注成像模式被證明是區(qū)分惡性和良性胃潰瘍的良好指標(biāo)。李德秀和付漢東[24]研究顯示，胃癌患者在256排CT灌注檢查時(shí)組織單位體積的血流、局部區(qū)域組織的血容量明顯高于胃炎患者，而腫塊達(dá)到強(qiáng)化峰值所用的時(shí)間值明顯低于胃炎患者。腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移需要新生血管，而灌注CT是一種功能性成像模式，可實(shí)現(xiàn)客觀的組織灌注評(píng)估。盡管有研究報(bào)道灌注參數(shù)與侵襲性血管生成生物標(biāo)志物(微血管密度、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)間存在正相關(guān)[25]，但目前尚無相關(guān)指南。

2.3磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) MRI可以提供比CT更好的軟組織對(duì)比度，但由于其采集時(shí)間較長(zhǎng)和對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影較敏感，除小腸外，MRI用于胃腸道成像有一定的局限性。與CT相比，MRI在胃癌的T分期方面更具有優(yōu)勢(shì)。Anzidei等[26]研究表明MRI更適用于鑒別胃癌的早期階段。盡管有研究認(rèn)為MRI和多層螺旋CT的胃腫瘤檢出率相似(92%)，對(duì)胃癌的T分期MRI更具優(yōu)勢(shì)，但由于樣本量小而不能作為強(qiáng)有力的證據(jù)。目前使用MRI進(jìn)行胃癌的診斷與分期僅限于患者對(duì)碘化造影劑過敏的特殊情況，不能耐受CT輻射暴露或內(nèi)鏡超聲檢查術(shù)的侵襲性，或CT和內(nèi)鏡超聲檢查術(shù)存在爭(zhēng)議的情況。在行胃部MRI檢查前必須保證充分的禁食時(shí)間、應(yīng)用胃腸道松弛劑，以排空胃內(nèi)的潴留物、擴(kuò)張胃腔并抑制胃腸蠕動(dòng)，減少檢查時(shí)由于蠕動(dòng)產(chǎn)生的偽影。因此，在其他檢查方法受限的情況下MRI對(duì)胃癌分期有一定的優(yōu)勢(shì)。

2.4正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomograrhy,PET)-CT PET-CT將PET與CT融為一體，由PET提供病灶的功能及代謝信息，而CT提供病灶的解剖定位，一次顯像可獲得全身各方位的斷層圖像，對(duì)病灶觀察既全面又定位精確，一次檢查可了解全身整體狀況，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病灶和診斷疾病的目的,對(duì)于病灶是否轉(zhuǎn)移也可早期觀察，更有利于指導(dǎo)治療。18F為最常用的放射性核素標(biāo)志物，通過該物質(zhì)在不同組織中的聚集來反映不同組織的代謝狀況，從而對(duì)病變進(jìn)行診斷和分析。PET-CT對(duì)于早期胃癌的診斷價(jià)值有限，但可用于檢測(cè)同步或多發(fā)原位癌。PET-CT的主要優(yōu)點(diǎn)是檢測(cè)肝臟、肺和骨骼的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究表明，原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)中示蹤劑的攝取是預(yù)測(cè)癌癥復(fù)發(fā)或不可治愈手術(shù)的獨(dú)立且重要的預(yù)后因素[27]。PET-CT可以為醫(yī)師提供有效信息，以確定切除無法治愈的患者，然后考慮術(shù)前治療，如新輔助化療。

2.5超聲內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡是一種高頻超聲(5～12 Hz)和內(nèi)鏡檢查相結(jié)合的技術(shù)，可用于評(píng)估消化道壁和與其直接相鄰的結(jié)構(gòu)，對(duì)病變浸潤(rùn)深度的評(píng)估有很大幫助。研究顯示，超聲內(nèi)鏡檢查診斷T1、T2、T3以及T4期的準(zhǔn)確度分別為84.21%(32/38)、70%(21/30)、90.0% (45/50)、71.88%(23/32)；超聲內(nèi)鏡檢查對(duì)隆起型早期胃癌的浸潤(rùn)深度診斷準(zhǔn)確度為100%[28]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，超聲內(nèi)鏡判斷早期胃癌(T1比T2)的靈敏度為85%(95%CI78%～91%)，特異度為90%(95%CI85%～93%)[29]。高頻超聲的分辨率極高，有利于觀察胃壁結(jié)構(gòu)，但其穿透深度有限。由于組織層之間界面回聲的影響，使用高分辨率探針時(shí)，超聲內(nèi)鏡顯示正常胃壁為5層結(jié)構(gòu)或多達(dá)9層，與組織學(xué)分層并不完全一致。超聲內(nèi)鏡診斷依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)和使用方法。此外，潰瘍、大尺寸、腫瘤位置和彌漫型組織學(xué)的存在也是影響超聲內(nèi)鏡分期準(zhǔn)確性的重要因素。超聲內(nèi)鏡是一種侵入性技術(shù)，通常需要鎮(zhèn)靜，并且具有與手術(shù)和鎮(zhèn)靜相關(guān)的并發(fā)癥。此外，超聲內(nèi)鏡的穿透深度有限，因此在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移整體評(píng)估中的實(shí)用性有限。

3 內(nèi)鏡檢查

3.1染色內(nèi)鏡 染色內(nèi)鏡包括化學(xué)染色內(nèi)鏡和電子染色內(nèi)鏡。

3.1.1化學(xué)染色內(nèi)鏡 早期胃癌病變黏膜由于受胃黏液細(xì)胞、癌組織類型、毛細(xì)血管分布密度、血流量、纖維組織含量及癌灶浸潤(rùn)深度等因素影響可表現(xiàn)為黏膜色澤改變，而化學(xué)染色內(nèi)鏡通過噴灑染料可以使病變部位的凹凸及色澤變化更加明顯，可以進(jìn)一步明確病變的大小、形狀、邊緣和范圍。羅偉聰?shù)萚30]研究認(rèn)為，色素內(nèi)鏡組、普通內(nèi)鏡組的早期胃癌活檢符合率分別為97%(34/35)、60%(24/40)，色素內(nèi)鏡組的活檢符合率明顯高于普通內(nèi)鏡組(P<0.05)。但是噴灑染料本身對(duì)胃黏膜也是一種刺激，反復(fù)染色可能增加癌變風(fēng)險(xiǎn)，而且有時(shí)病變部位診斷較困難，需要多次噴灑染色劑，耗時(shí)較長(zhǎng)，會(huì)嚴(yán)重降低患者的耐受性等。

3.1.2電子染色內(nèi)鏡 內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)(narrow bland imaging，NBI)及智能分光電子染色(flexible spectral imaging color enhancement，F(xiàn)ICE)的問世有效地解決了化學(xué)內(nèi)鏡噴灑染色劑的弊端，內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)聯(lián)合放大內(nèi)鏡(magnifying endoscope-narrow bland imaging,ME-NBI)可以清晰地觀察到胃黏膜病變的早期微表面或微血管變化，結(jié)合Yao等[31]建立的VS(一種基于微血管和微表面模式的分類方法)診斷標(biāo)準(zhǔn)能較為準(zhǔn)確地對(duì)良惡性病變進(jìn)行鑒別。根據(jù)“血管加表面”分類，清晰的外周分界線和不規(guī)則的微表面或微血管模式的存在是ME-NBI癌性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)病變滿足兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即可診斷為早期胃癌。Ezoe等[32]對(duì)362例患者研究顯示，ME-NBI診斷小的、凹陷型胃癌(直徑≤10 mm)早期胃癌的準(zhǔn)確度和特異度分別為90.4%、94.3%，高于白光內(nèi)鏡(64.8%、67.9%)(P<0.05)，而ME-NBI與白光內(nèi)鏡聯(lián)合識(shí)別出小的、萎縮性胃黏膜癌的準(zhǔn)確度為96.6%，靈敏度為95.0%，特異度為96.8%，表明ME-NBI檢查可提高早期胃癌診斷的準(zhǔn)確性。鄭洪偉等[33]對(duì)123例普通光鏡下黏膜形態(tài)改變(隆起、平坦、凹陷)或顏色改變(發(fā)紅、發(fā)白、黏膜反光增強(qiáng))、自發(fā)性出血等淺表性病變的患者進(jìn)行研究結(jié)果顯示，ME-NBI診斷早期胃癌的靈敏度、準(zhǔn)確度分別為97.9%、87.0%，高于內(nèi)鏡活組織檢查(66.7%、83.7%)。FICE所獲得圖像的顏色對(duì)比明顯，有助于確定腫瘤邊界。但是在某些胃腺瘤和淺表隆起型早期胃癌中，由于存在遮蓋上皮下毛細(xì)血管的白色不透明物質(zhì)，因此無法評(píng)估微血管模式，腺瘤具有規(guī)則的白色不透明物質(zhì)分布，而早期胃癌大多(83%)顯示白色不透明物質(zhì)的不規(guī)則分布，表明該特征可以進(jìn)一步幫助進(jìn)行內(nèi)鏡分類和活組織檢查定位[34]。白球外觀是近年來報(bào)道的早期胃癌一個(gè)內(nèi)鏡標(biāo)記，盡管在診斷早期胃癌白球外觀的靈敏度較低(21.5%)，但其特異度較高(100%)[35]。在FICE影像中凹陷型胃癌多呈紅色病損，周圍正常黏膜多呈黃色，分界較清；平坦型胃癌可見與周圍黏膜不同的不規(guī)則表面結(jié)構(gòu)，兩者分界清晰；隆起型胃癌多呈黃色病損，邊界清晰[36]。但由于胃腔較大，NBI與FICE提供的圖像顏色較暗，限制了其在早期胃癌診斷中的應(yīng)用。

3.2藍(lán)激光成像(blue laser imaging，BLI)技術(shù) BLI有效解決了NBI與FICE光線較暗的弊端。由于采用激光光源，圖像更明亮、更清晰、更層次化，結(jié)合獨(dú)特的圖像處理技術(shù)，內(nèi)鏡檢查可以觀察到黏膜表面的毛細(xì)血管分布及形態(tài)，從而提高早期胃癌病理變化的識(shí)別度，為早期胃癌的準(zhǔn)確診斷和治療提供了更多的可能性。BLI還可通過觀察胃黏膜腸上皮化生的外觀特征輔助診斷早期胃癌，BLI觀察時(shí)腸上皮化生區(qū)域呈綠色，胃癌區(qū)域呈棕色，顏色的對(duì)比有助于在腸上皮化生區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)早期胃癌，其效果與NBI的亮藍(lán)脊相似，且BLI可在較遠(yuǎn)距離更強(qiáng)烈地顯示亮藍(lán)脊[37]。藍(lán)激光系統(tǒng)多種模式的切換轉(zhuǎn)變也為胃部不同部位的病灶提供了不同的觀察需求，明顯提高了早期胃癌病變部位的可辨識(shí)度。

3.3共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy,CLE) CLE將傳統(tǒng)電子內(nèi)鏡與共聚焦顯微鏡相結(jié)合，更有利于觀察細(xì)胞及組織的微結(jié)構(gòu)。CLE包括基于探針的CLE和基于內(nèi)鏡的CLE兩種。Gong等[38]對(duì)比CLE和ME-NBI對(duì)早期胃癌的診斷效能，結(jié)果顯示CLE和ME-NBI的診斷準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CLE在早期胃癌的識(shí)別方面與ME-NBI相當(dāng)。Robles-Medranda等[39]研究發(fā)現(xiàn)CLE對(duì)性質(zhì)難以確定的病變較為有利，其可對(duì)胃腸道黏膜進(jìn)行實(shí)時(shí)觀察，幫助內(nèi)鏡醫(yī)師精準(zhǔn)定位活組織檢查部位，提高早期胃癌的診斷率。Ji等[40]對(duì)接受內(nèi)鏡下黏膜切除的24例早期胃癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)基于內(nèi)鏡的CLE預(yù)測(cè)不完全切除病變的準(zhǔn)確度為91.7%，靈敏度為100.0%，特異度為89.5%。CLE的局限性包括設(shè)備和探針的成本較高，與其他廣泛可用的先進(jìn)成像技術(shù)相比缺乏循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，以及需要靜脈注射或局部使用熒光造影劑。在該技術(shù)被廣泛接受前，仍需要進(jìn)一步的研究以確定其臨床療效并評(píng)估其成本效益及在學(xué)術(shù)和社區(qū)環(huán)境中的應(yīng)用。

4 小 結(jié)

胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素綜合作用的過程，許多非侵入性生物標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)早期胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于影響因素較多，單獨(dú)檢測(cè)臨床意義往往不大，聯(lián)合檢測(cè)是發(fā)展的趨勢(shì)，且迫切需要發(fā)現(xiàn)新的特異性高的生物標(biāo)志物。新的高分辨率內(nèi)鏡技術(shù)的問世可以幫助檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)白光內(nèi)鏡不容易發(fā)現(xiàn)的細(xì)微黏膜特征，這可能會(huì)改善早期胃癌的識(shí)別。然而被檢查者良好的檢查前準(zhǔn)備，操作者內(nèi)鏡技術(shù)的訓(xùn)練及經(jīng)驗(yàn)對(duì)病變部位的準(zhǔn)確識(shí)別及靶向活組織檢查技術(shù)是非常必要的。在臨床工作中應(yīng)充分結(jié)合血清學(xué)、影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查,以提高早期胃癌的診斷準(zhǔn)確率，實(shí)現(xiàn)胃癌的早診斷、早治療。