劉麗媛 李 愛 鄭成云 山東大學(xué)，山東省濟(jì)南市 50033； 山東大學(xué)第二醫(yī)院

成人still病(AOSD)是一種以長期間歇性發(fā)熱、一過性多形性皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛為主要臨床表現(xiàn)，以炎性指標(biāo)升高為典型實(shí)驗(yàn)室特征的全身炎癥性疾病[1-3]。作為AOSD最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)是一種與自身免疫性疾病相關(guān)的繼發(fā)性噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，最常見的與MAS相關(guān)的自身免疫性疾病是全身型幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)[4-5]。MAS早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)及特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，通常疾病的后期才會(huì)出現(xiàn)稽留熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能異常等典型表現(xiàn)[5]。本文報(bào)道2例成人still病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征患者的診療過程，以提高臨床對該病的認(rèn)識。

1 病例資料

1.1 例1 患者，女，77歲，2018年12月3日因“發(fā)熱伴咽痛6d”入我院。體溫最高40℃以上，發(fā)熱前有畏寒、寒戰(zhàn)，伴肢體疼痛，伴咽痛，偶有咳嗽，以干咳為主，伴全身散在斑片樣紅色皮疹，在發(fā)熱時(shí)明顯，熱退后減輕，遂2018年11月30日來我院急診，查血常規(guī)：WBC 11.82×109/L，N% 91.9%，L% 4.2%(余指標(biāo)不詳)。給予抗感染治療后仍反復(fù)發(fā)熱，遂收入院。既往有冠心病病史10年余，高血壓病史1年余，頸椎病史20年，有“關(guān)節(jié)炎”病史15年，高脂血癥病史。查體:咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，余未見明顯異常。入院后診療經(jīng)過完善輔助檢查：血常規(guī)：WBC 13.01×109/L，N 11.42×109/L，N% 87.7%，RBC 3.86×1012/L，Hb 115g/L，PLT 281×109/L (2018年12月8日復(fù)查血常規(guī)：WBC 17.51×109/L，N 16.13×109/L，N% 92.2%，RBC 4.44×1012/L，Hb 127g/L，PLT 309×109/L)；肝功能：ALT 18U/L，AST 25U/L，GGT 35U/L，腺苷脫氨酶 26.1U/L，LDH 257U/L，ALP 87U/L，白蛋白 35.5g/L；腎功能：Cr 68.0μmol/L，尿素8.40mmol/L；血脂TG 0.72mmol/L；鐵蛋白3 067.0ng/ml；IL-6 585.90pg/ml；PCT 0.145ng/ml；CRP 86.4mg/L；ESR 35mm/h；BNP 138.3pg/ml；外周血白細(xì)胞分類：N 90%，L 8%，嗜酸粒細(xì)胞 2%；堿性磷酸酶染色：陽性率 98%，積分 215分(60～100分)；顱腦、胸部、全腹及盆腔CT：腦內(nèi)多發(fā)梗死灶，雙肺微小結(jié)節(jié)，考慮纖維結(jié)節(jié)，右肺中葉鈣化灶，右肺中葉肺大皰，左肺下葉纖維灶，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化，雙側(cè)局部胸膜輕度增厚，肝內(nèi)鈣化灶，左腎混雜密度灶，考慮左腎錯(cuò)構(gòu)瘤可能，雙側(cè)腎盂旁低密度灶，考慮囊腫；骨髓細(xì)胞學(xué)：感染骨髓象；甲功三項(xiàng)，心肌損傷標(biāo)志物三項(xiàng)，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測，CMV-DNA，EB-DNA ，風(fēng)濕系列，抗中性粒細(xì)胞抗體，肥達(dá)反應(yīng)，布氏桿菌，傷寒、副傷寒，出血熱等結(jié)果均未見明顯異常。依據(jù)Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)，患者符合(1)體溫≥39℃并持續(xù)1周以上；(2)典型皮疹，患者全身散在斑片樣紅色皮疹，在發(fā)熱時(shí)明顯，熱退后減輕；(3)白細(xì)胞≥15×109/L；(4)咽痛；(5)RF和ANA陰性,且基本排除感染性疾病、惡性腫瘤及風(fēng)濕性疾病，診斷為成人Still病，給予糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、抗感染等藥物治療后患者體溫正常1周，2018年12月19日起口服激素治療體溫再次波動(dòng)，且伴有血小板進(jìn)行性下降、鐵蛋白高進(jìn)行性升高、肝功能損害、炎癥指標(biāo)反復(fù)、纖維蛋白原濃度下降、骨髓細(xì)胞學(xué)查見噬血細(xì)胞現(xiàn)象。結(jié)合病史及輔助檢查，考慮患者診斷為成人Still病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征等[依據(jù)2016 EULAR/ACR/PRITO標(biāo)準(zhǔn)，患者符合(1)鐵蛋白>684ng/ml；(2)血小板計(jì)數(shù)<181×109/L；(3)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>48U/L；(4)纖維蛋白原濃度≤3.6g/L]。

給予糖皮質(zhì)激素、VP-16免疫化學(xué)治療、免疫球蛋白、保肝降酶、抗感染、輸血等治療后，患者體溫恢復(fù)正常，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)。自2019年1月4日開始患者出現(xiàn)間斷嗜睡，精神欠佳，神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯陽性體征。不除外發(fā)生HLH腦病及腦血管病可能，建議完善顱腦影像學(xué)及腰穿檢查，患者及家屬表示拒絕，并簽署自動(dòng)出院。

1.2 例2 患者，女，34歲，2017年3月18日因“全身皮疹1周，發(fā)熱6d余”第一次入院。體溫最高達(dá)39℃，伴咽痛、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛，無咳嗽、咳痰，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“頭孢呋辛、地塞米松、奧硝唑”等藥物治療后癥狀無明顯緩解。遂就診于我院，查血常規(guī)：WBC 13.84×109/L，N 83%(其余指標(biāo)不詳)。給予左氧氟沙星、退熱等治療后無明顯好轉(zhuǎn)，遂收入院。查體:T 37.8℃ ，顏面部、前胸、雙側(cè)大腿外側(cè)可見紅色斑片樣皮疹，余未見異常。入院后診療經(jīng)過完善輔助檢查：血常規(guī)：WBC 14.46×109/L，N 12.77×109/L，Hb 120g/L，PLT 229×109/L(2017年3月20日復(fù)查血常規(guī)WBC 18.14×109/L，N 16.18×109/L，Hb 108g/L，PLT 234×109/L)；肝功能：AST 18U/L，ALT 19U/L，ALP 54U/L，LDH 248U/L；腎功能：肌酐49.0μmol/L，尿酸94μmol/L；鐵蛋白2 269.00ng/ml；IL-6 25.18pg/ml；纖維蛋白原濃度6.49g/L；PCT 0.221ng/ml；CRP 176.18mg/L；ESR 49mm/h；RF 27.2IU/ml；外周血白細(xì)胞分類：N 94%，L 2%，M 3%，E 1%；胸部及上腹CT：左肺上葉下舌段機(jī)化性炎癥，局部支氣管擴(kuò)張，腹部未見明顯異常；堿性磷酸酶染色：陽性率98%、積分256分；呼吸道病原體譜，CMV-DNA，EB-DNA，甲型、戊型肝炎病毒抗體，T-SPOT，ASO，風(fēng)濕系列，抗環(huán)狀胍氨酸多肽抗體未見明顯異常。依據(jù)Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)，患者符合(1)持續(xù)性高熱；(2)關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；(3)典型皮疹，有多形性皮疹，可自行消退，基本符合“熱退疹消”；(4)白細(xì)胞≥15×109/L；(5)咽痛；(6)肝功能異常，且基本排除感染性疾病、惡性腫瘤及風(fēng)濕性疾病，診斷為成人Still病。給予醋酸潑尼松片、來氟米特片、硫酸羥氯喹片等藥物治療后體溫正常，全身皮疹較前消退，復(fù)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)。遂好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)應(yīng)用醋酸潑尼松片、來氟米特片、雙氯芬酸鈉緩釋片、硫酸羥氯喹片藥物治療。

患者自上次出院后體溫正常，無明顯不適。2017年4月4日患者外出后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.3℃，自服潑尼松等藥物后體溫仍反復(fù)，全身出現(xiàn)彌漫性、充血性紅斑，輕度瘙癢。查體：四肢、軀干部彌漫性紅色充血性斑片樣皮疹，其余未見明顯異常。

入院后診療經(jīng)過 完善輔助檢查：血常規(guī)：WBC 11.58×109/L，N 10.3×109/L，Hb 129g/L，PLT 188×109/L；肝功能：ALT 83U/L，AST 109U/L，LDH 874U/L；血脂：HDL-C 1.97mmol/L，TG 1.18mmol/L，LDL-C 4.77mmol/L；鐵蛋白9 652.00ng/ml；PCT 0.373ng/ml；CRP 46.6mg/L；ESR 43mm/h；RF 49.4IU/ml；EB-DNA，CMV-DNA，堿性磷酸酶染色，風(fēng)濕系列，GM實(shí)驗(yàn)，補(bǔ)體，T-SPOT及骨髓細(xì)胞學(xué)未見明顯異常。2017年4月10日復(fù)查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.16×109/L，PLT 79×109/L，Hb 92g/L，N 1.53×109/L；肝功能：ALT 642U/L，AST 591U/L，LDH 2 169U/L；血脂：TG 1.34mmol/L；鐵蛋白77 819.00ng/ml；IL-6 3.69pg/ml；PCT 0.278ng/ml；CRP 15.1mg/L；ESR 23mm/h；纖維蛋白原濃度2.08g/L。依據(jù)2016 EULAR/ACR/PRITO診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者符合(1)鐵蛋白>684ng/ml；(2)血小板計(jì)數(shù)<181×109/L；(3)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>48U/L；(4)纖維蛋白原濃度≤3.6g/L，診斷為成人Still病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征，給予潑尼松、地塞米松、靜注人免疫球蛋白、依托泊苷等治療后，患者體溫恢復(fù)正常、皮疹消退，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)。遂好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服地塞米松(5mg bid)至7月中旬，于2017年5月1日—2017年8月中旬口服來氟米特(具體不詳)，規(guī)律門診復(fù)診，病情穩(wěn)定。

2 討論

AOSD發(fā)病機(jī)制的研究中，已報(bào)道了先天免疫細(xì)胞強(qiáng)烈激活和促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-18、IL-6、IL-17、IFN-γ和TNF)以及鐵蛋白的關(guān)鍵作用,并發(fā)現(xiàn)AOSD可能與某些HLA抗原(如HLA-B17、-B18、-B35、-DR2和-DR4)及不同的易感基因有關(guān)[1]。疾病的早期識別和及時(shí)治療對于顯著降低死亡率、改善預(yù)后至關(guān)重要。目前Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是最敏感的，本文2例病例均采用該診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。治療方面，AOSD的治療方案主要是經(jīng)驗(yàn)性的，旨在針對促炎癥狀、預(yù)防器官損傷、預(yù)防并發(fā)癥并使不良反應(yīng)最小化，通常非甾體類抗炎藥是輕度病例中的首選，糖皮質(zhì)激素是全身表現(xiàn)患者的一線治療，糖皮質(zhì)激素難治的病例中，需要應(yīng)用有效的免疫抑制劑[1-2]；本文病例1中患者應(yīng)用非甾體類抗炎藥及糖皮質(zhì)激素后病情好轉(zhuǎn)；病例2中患者應(yīng)用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素后病情仍反復(fù)，加用免疫抑制劑后病情好轉(zhuǎn)。隨著過去的幾年中對發(fā)病機(jī)制研究的深入，IL-1、IL-6、IL-18和TNF-α拮抗劑等生物制劑，已成功用于難治性AOSD及其并發(fā)癥MAS的治療[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)生物制劑并不能對MAS等并發(fā)癥的發(fā)展起作用[4]。

MAS發(fā)病率高達(dá)15%，兩者關(guān)聯(lián)比其他自身免疫性病更密切，提示可能存在重疊致病機(jī)制[4]。MAS目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，常導(dǎo)致診療延遲，故其死亡率較高，因而早期識別、診斷，及時(shí)治療至關(guān)重要。近來在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的研究中發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，CRP升高伴ESR降低趨勢，鐵蛋白水平以及IL-18、IL-10、可溶性IL-2受體、可溶性CD163、IFN-γ和IFN-γ誘導(dǎo)的趨化因子的明顯升高可以預(yù)測MAS的發(fā)生[1-2,4]；本文介紹的2例患者中，在成人still基礎(chǔ)上并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征確診之前，可發(fā)現(xiàn)上述部分指標(biāo)不同程度的變化。有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱模式向持續(xù)性發(fā)熱轉(zhuǎn)變、淋巴結(jié)腫大、肝功能受損、腹痛對MAS的發(fā)生有一定的預(yù)示作用[1，3-4]。有證據(jù)表明2016 EULAR/ACR/PRITO標(biāo)準(zhǔn)較HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)具有更高的靈敏度和特異性，且標(biāo)準(zhǔn)中涉及的5個(gè)實(shí)驗(yàn)室變量易獲取、可重復(fù)測量，可用于成人still病患者中MAS的早期識別[2]；本文患者采用此標(biāo)準(zhǔn)識別MAS，提前了疾病的確診時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了早期治療，改善了疾病預(yù)后。目前許多研究表明實(shí)現(xiàn)總體參數(shù)相對于基線水平的變化的動(dòng)態(tài)監(jiān)測、早期識別MAS的臨床表現(xiàn)以及徹底連續(xù)的體格檢查對于早期診斷至關(guān)重要[2-3]。治療方面，對所有嚴(yán)重的AOSD的并發(fā)癥高劑量糖皮質(zhì)激素仍是一線治療，如果效果不明顯可聯(lián)用IL-1或IL-6受體阻滯劑，目前HLH94方案被認(rèn)為是有效并且推薦使用的。在本文病例1和2中采用糖皮質(zhì)激素及依托泊苷治療后病情好轉(zhuǎn)。筆者發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞活化綜合征的治療中應(yīng)用依托泊苷是必要的，使用過程中需注意其骨髓抑制、肝腎毒性等副作用。

綜上所述，臨床中如遇到病情惡化的成人still病患者，需警惕并發(fā)癥巨噬細(xì)胞活化綜合征的發(fā)生，可以借鑒2016 EULAR/ACR/PRITO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估診斷。另外，早期識別其臨床表現(xiàn)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及徹底連續(xù)的體格檢查對巨噬細(xì)胞活化綜合征的早期診斷至關(guān)重要。治療方面，建議應(yīng)用HLH94方案，其中加用依托泊苷是必要的。