楊 麗，肖雁冰，韓 磊

(1.遵義醫(yī)科大學研究生學院，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學附屬婦幼保健院婦科，貴州 遵義 563000)

子宮腺肌病是由子宮內膜腺體和/或間質侵入子宮肌層引起的雌激素依賴性的良性疾病，具有侵襲鄰近組織、遠處種植轉移、快速增殖等類似惡性腫瘤的生物學行為，常被稱為“不死的癌癥”。該病與多次孕產史、人工流產等造成子宮內膜基底層損傷及高雌激素刺激有關，常伴有經量改變、繼發(fā)痛經及不孕等癥狀，給患者的生活帶來嚴重影響。由于子宮腺肌病診斷標準和方法受限，患病率報道不一，有研究報道其患病率為5%～70%[1],且總體呈逐年增加趨勢，逐漸年輕化，備受業(yè)界關注。本文結合國內外研究現(xiàn)狀，就子宮腺肌病保留子宮的治療方法進行綜述，以期為更多的子宮腺肌病患者在臨床治療中得以保留子宮，獲得良好預后提供參考。

1 子宮腺肌病臨床分型

病理學上將子宮腺肌病分為彌漫性子宮腺肌病和子宮腺肌瘤。彌漫性子宮腺肌病指有活性的異位內膜進入子宮肌層并呈彌漫性生長，而部分患者病灶呈局限性生長，與子宮肌壁間肌瘤類似，但其病灶無明顯界限，此類子宮腺肌病稱為子宮腺肌瘤。

2 子宮腺肌病治療現(xiàn)狀

子宮腺肌病治療方法多，臨床將其視為特殊類型的子宮內膜異位癥，故治療也遵循子宮內膜異位癥的“28字規(guī)范化治療方針”[2]，視患者年齡、癥狀、有無生育要求以及既往治療情況等制訂適宜方案，主要為解決疼痛、包塊、不孕問題。子宮具有形成月經、孕育及分娩胎兒、維持卵巢正常血供及血液動力學、維持盆底正常解剖結構和功能、維持內分泌及輔助記憶等功能，是一個功能復雜的生殖器官[3-4]。子宮切除導致的盆底功能障礙、卵巢早衰、認知和情感障礙等問題，會給患者身心健康、家庭及生活質量等造成巨大影響。越來越多患者渴望保留子宮的完整性和生殖能力，但保守治療的高復發(fā)率及低生育率一直是棘手的問題。目前子宮腺肌病治療方案呈現(xiàn)多元化狀態(tài)，主張依照基本原則和具體情況，采用聯(lián)合或續(xù)貫療法。各種治療方法都有一定效果，但均無法徹底治愈疾病。

2.1 藥物治療

對癥狀輕、無生育要求或近絕經患者可定期隨訪，對癥狀明顯、有生育要求患者可予藥物治療。常用藥物有非甾體類抗炎藥、甾體激素、促性腺激素釋放激素類似物、孕激素類藥物、中醫(yī)中藥等。

2.1.1 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥屬解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎類藥物，通過抑制前列腺素的合成緩解疼痛，適用于臨床癥狀較輕，特別是圍絕經期患者。但約18%痛經患者對非甾體類抗炎藥不敏感，且長期使用該藥物有胃腸道反應、肝腎損傷以及血液系統(tǒng)損傷等不良反應，故臨床上現(xiàn)已很少單獨使用[5]。

2.1.2 甾體激素 部分甾體激素具有降低雌激素水平或促進子宮內膜分化的作用，可使子宮內膜萎縮，抑制異位病灶增殖，減輕疼痛。若無用藥禁忌，甾體激素可用于任何年齡的患者，但對于臨床癥狀嚴重、宮腔較大患者療效較差[6]。常用的甾體藥物有復方口服避孕藥、雄激素類衍生物、單純孕激素類藥物等。常用的復方口服避孕藥有屈螺酮炔雌醇片及炔雌醇環(huán)丙孕酮片等，主要作用為抑制排卵，減少經量，緩解痛經，同時降低雌激素水平，使子宮內膜萎縮，但連續(xù)使用可造成類似妊娠的人工閉經，即假孕療法[7]；該藥物常用于年輕及輕、中度痛經患者，具有安全、有效、經濟的優(yōu)點。但長期口服避孕藥會增加血栓風險[8]，故血栓高?；颊呱饔谩３Ｓ玫男奂に仡愌苌镉羞_那唑、孕三烯酮等，均可抑制卵泡刺激素、黃體生成素及卵巢合成甾體激素，降低雌激素水平，使子宮內膜萎縮而導致暫時性閉經。雄激素類衍生物對緩解痛經及月經異常均有一定作用，但存在停藥后復發(fā)的問題，且雄激素不良反應發(fā)生率較高，對肝功能也有影響[9]，故如何減少藥物副作用仍需進一步探討。米非司酮被臨床醫(yī)師稱為婦科界的“圣藥”，兼具終止早孕、抗排卵、抗著床、誘導月經、促宮頸成熟和軟化宮頸等多重作用。有研究發(fā)現(xiàn)，5～40 mg/d米非司酮對改善子宮腺肌病的癥狀及縮小子宮體積均有一定作用，但大劑量米非司酮嚴重損害肝功能，易出現(xiàn)潮熱等低雌激素癥狀，臨床上推薦小劑量使用，故常將5 mg/d作為米非司酮首選治療劑量[10]。盡管米非司酮在我國已被批準用于治療子宮肌瘤，但其用于子宮腺肌病的治療尚未獲得批準。而國內已有很多研究表明，短期內(一般推薦3個月)使用小劑量米非司酮治療子宮腺肌病安全有效，但臨床上應嚴格準確掌握其禁忌證及適應證，使用前應獲得患者知情同意，謹慎使用，以在發(fā)揮最佳藥效的同時提高藥物安全性。

2.1.3 促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone angonist，GnRH-a) GnRH-a是一種天然GnRH的類似物，其作用類似于體內的GnRH，對GnRH受體的親和力比天然GnRH更高。GnRH-a是目前治療子宮腺肌病較為有效的藥物，可使性激素短暫升高，但長期使用可抑制垂體功能，引起化學性卵巢切除，還可導致骨質丟失以及引起低雌激素癥狀，故常需在使用GnRH-a 3～6個月時，可酌情給予反向添加治療，如妊馬雌酮0.625 mg加甲羥孕酮2 mg，每日1次；或使用替勃龍1.25 mg,每日1次，以改善低雌激素癥狀，減少骨質丟失。但停藥后復發(fā)和價格昂貴限制了GnRH-a在臨床上的廣泛使用。

2.1.4 孕激素類藥物 地諾孕素具有19-去甲睪酮和孕酮衍生物的生物學特性，兼?zhèn)涮烊缓秃铣稍屑に氐乃幚硖匦?，可與孕激素受體高度結合，對雄激素、糖皮質激素和鹽皮質激素的作用極小，對臟器功能及新陳代謝的影響較小，可中度抑制生殖-內分泌軸，同時具有降低雌激素水平、抗炎、抗血管生成、抑制瘢痕形成等作用，可減輕疼痛，縮小病灶及促進生育[11]。有研究表明，2 mg/d地諾孕素對緩解子宮腺肌病患者盆腔痛癥狀療效確切，可預防復發(fā)，具有良好的安全性和耐受性[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)，地諾孕素存在乳房不適、頭痛、痤瘡等不良反應，高劑量的地諾孕素(20 mg/d 持續(xù)24周)并不會對子宮腺肌病患者乳腺腺體、乳暈或導管等造成不良影響[13]。但我國使用地諾孕素治療子宮腺肌病時間不長，其對子宮腺肌病的治療仍處于初試階段，需進一步探討其對子宮腺肌病患者的安全性和有效性。地屈孕酮結構與孕酮相似，具有單純的孕激素活性，無雄激素、雌激素及鹽皮質激素活性，可使子宮異位內膜萎縮，對在位內膜無抑制作用，且不抑制排卵，患者用藥期間月經周期規(guī)律，仍可妊娠[14]。有研究顯示，子宮腺肌病合并不孕的患者服用地屈孕酮妊娠率高達56.7%[15]。地屈孕酮代謝產物為雙羥地屈孕酮，半衰期短，口服后被迅速吸收，可使子宮內膜進入分泌相，預防長期雌激素作用導致的子宮內膜增生，對代謝功能無明顯影響，血栓風險發(fā)生率較低[16]，這也是其獨特的優(yōu)勢。有研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮聯(lián)合來曲唑可有效降低雌二醇、血管內皮生長因子以及CA125水平，降低雌激素癥狀發(fā)生率[16]。地屈孕酮副作用小、安全性較高，更易被輕度、有妊娠意愿和不規(guī)則出血的子宮腺肌病患者接受，依從性更好。

2.1.5 中醫(yī)中藥 我國在使用中醫(yī)中藥治療子宮腺肌病方面具有長期的經驗，國內相關指南也提出“某些中藥對痛經有明顯的緩解作用，可以試用”的建議[17]。何菊[18]研究認為活血化瘀為治療子宮腺肌病的基本方法：月經前期以活血化瘀理氣為主，方中桃仁、紅花、丹參、益母草活血化瘀，川楝子、香附、烏藥疏肝理氣，王不留行活血通經；月經期以活血通經止痛為主，方中川芎、乳香、沒藥、元胡、蒲黃活血通經、行氣止痛，三七粉活血化瘀、止痛、止血，白芍養(yǎng)血柔肝、緩急止痛，桂枝溫經散瘀；月經后期以活血祛痰、消瘕散結為主，方中貝母、夏枯草、牡蠣化痰散結，三棱、莪術破血行氣、消積止痛，水蛭逐瘀消瘕，地龍通經活絡，當歸養(yǎng)血活血調經。但傳統(tǒng)的中藥湯劑需煎煮，耗時耗力，故臨床上常用中成藥，如止痛化癥膠囊、丹黃祛瘀膠囊、散結鎮(zhèn)痛膠囊等。目前中醫(yī)對子宮腺肌病尚無統(tǒng)一的治療標準，且機理研究尚不夠系統(tǒng)、明確，故如何合理地結合中西醫(yī)以更好地治療子宮腺肌病值得深入探討。

2.1.6 其他藥物 近年來，一些新的藥物也被嘗試用于子宮腺肌病的治療，如縮宮素受體抑制劑、選擇性孕激素受體調節(jié)劑等可減輕痛經程度及減少月經量等，但其應用往往是個例報道或臨床前用藥，缺乏足夠的臨床數(shù)據支持。另外，是否可以通過宮腔內用藥，比如將抗前列腺素藥物載入宮內節(jié)育器通過局部釋放藥物起到治療作用也正在研究中[19]。

2.2 曼月樂三方案

子宮腺肌病的程度輕重不一，由于缺乏分度治療的理念，輕度患者在隨診觀察中可能被貽誤治療，導致子宮切除；而重癥患者因缺乏有效的治療手段和術后預防復發(fā)的措施而直接切除子宮。此外，由于缺乏分度治療的理念，難以客觀評價療效，不利于經驗總結、推廣及學術交流，因此，在子宮腺肌病的治療中引入分度或分期的理念非常必要。基于對子宮腺肌病治療的長期探究，多位研究者提出的基于分度治療的“曼月樂三方案”為系統(tǒng)治療子宮腺肌病和保留子宮提供了新的思路與方法，其研究根據子宮肌壁厚度或腺肌瘤最大直徑(maximum diameter，MD)將子宮腺肌病分為輕度(MD<30 mm)、中度(MD為30～39 mm)和重度(MD≥40 mm)，再根據分度選擇基于曼月樂的三方案進行治療，即曼月樂方案、曼月樂聯(lián)合GnRH-a/高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)方案、曼月樂聯(lián)合肌壁大部切除-子宮重建術(major uterine wall resection and reconstruction of the uterus,MURU)方案[20-23]。

2.2.1 曼月樂方案 曼月樂即左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)，近年來在臨床上被廣泛應用。有研究發(fā)現(xiàn)，曼月樂對病灶較小或子宮體積較小的患者療效較好，而對病灶較大或子宮體積較大的患者療效較差，因此，提出曼月樂治療子宮腺肌病存在病灶閾值現(xiàn)象的觀點，并篩選出治療子宮腺肌病的有效病灶閾值為肌壁厚度或腺肌瘤MD≤35 mm，對應子宮體積為(140.0±35.4)mL；最佳的病灶閾值為MD<30 mm，對應子宮體積為(117.4±34.1)mL[21-24]。進一步研究則發(fā)現(xiàn)，當MD<30 mm時，曼月樂緩解癥狀和逆轉體征作用明顯；當MD為30～35 mm時，經量及痛經癥狀得到很好控制，但縮小子宮體積和下調CA125的效果不明顯，遠期有復發(fā)現(xiàn)象；當MD>35 mm時，單獨使用對子宮腺肌病無效。Lee等[25]的研究結果也表明當子宮體積>150 mL時，曼月樂治療子宮腺肌病效果不佳，孟胤妤等[24]的研究結果與之相似，均證明曼月樂治療子宮腺肌病確實存在病灶閾值現(xiàn)象。

2.2.2 曼月樂聯(lián)合GnRH-a/HIFU方案 曼月樂聯(lián)合GnRH-a治療中、重度子宮腺肌病的研究結果發(fā)現(xiàn)：當MD為30～39 mm時，曼月樂聯(lián)合GnRH-a可有效縮小子宮體積并下調CA125，緩解痛經及月經過多癥狀，復發(fā)率低；當MD≥40 mm時，復發(fā)率增高，易復發(fā)的閾值為(43.17±2.12)mm[20]。因此，推薦MD<40 mm患者使用該方案。另一項關于曼月樂聯(lián)合HIUF治療中、重度子宮腺肌病的研究則發(fā)現(xiàn)，該方案對中度患者痛經、經量、子宮體積及血清CA125均有顯著改善，安全性高，病灶位于前壁的療效優(yōu)于病灶位于后壁，局灶性病灶的療效優(yōu)于彌漫性病灶，但遠期有復發(fā)現(xiàn)象[26]。

2.2.3 曼月樂聯(lián)合MURU方案 該方案適用于無生育要求的中、重度或其他方法治療失敗者。有研究發(fā)現(xiàn)，MURU聯(lián)合曼月樂對中、重度子宮腺肌病的近遠期作用明顯，安全性較高，近期不影響患者的卵巢功能及子宮血流動力學，但遠期影響仍有待進一步研究[27]。MURU是“曼月樂三方案”的最后保證，是重癥(中、重度)患者和其他方法治療失敗者治療疾病、保留子宮的最終保障，從方法學上避免了因子宮腺肌病而切除子宮。值得注意的是，MURU畢竟是一種手術，術中可破壞雙側宮角結構，術后不能妊娠，故術前需要充分告知患者，即使通過體外授精-胚胎移植受孕后，由于子宮瘢痕明顯，妊娠風險極大。

2.3 其他保守性手術治療

臨床上常用的保留子宮的手術方式有子宮動脈介入栓塞術、子宮病灶切除術等。郎景和等[28]提出對有生育要求、藥物治療依從性差、拒絕手術者可行子宮動脈介入栓塞術治療，但子宮動脈介入栓塞術可能導致卵巢損傷或子宮內膜壞死致繼發(fā)不孕，故對有生育要求者并不推薦此手術。子宮病灶切除術常用于有生育要求或年輕的子宮腺肌病患者。Nishida等[29]提出對彌漫性子宮腺肌病患者應行切除部分病灶保留子宮的術式，但這僅僅是一種改良的病灶切除術，沒有分度思想及手術標準，術后缺乏有效的預防措施，遠期效果并不理想，因而未被廣泛認可及推廣。

3 展望

子宮腺肌病的各種保守性手術都僅僅是一種治療手段，只能減少病灶，難以完全切除，且術后缺乏有效預防復發(fā)的措施，遠期療效并不理想。由于對該病的診治缺乏統(tǒng)一標準，故保守性治療常有治療不足或治療過度的現(xiàn)象發(fā)生，導致大多數(shù)嚴重子宮腺肌病患者最終被迫切除子宮。而基于分度思想的“曼月樂三方案”使子宮腺肌病的規(guī)范化治療成為了可能，在治療和預防疾病復發(fā)的同時，能延緩疾病的進展，最終達到保留子宮的治療目的。需注意的是，在對“曼月樂三方案”進行一系列研究的過程中，因科研設計要求盡可能設置單一因素，但在實際臨床中，“曼月樂三方案”常與其他多種方法聯(lián)用，以達到最佳的治療目的。

隨著對子宮腺肌病研究的不斷深入，逐漸完善分度治療的思想、方法、標準、方案、手術、藥品/器械研發(fā)的整套體系，可實現(xiàn)子宮腺肌病的分度治療和改變切除子宮的治療模式，造福更多的子宮腺肌病患者。