高海云，徐 闖，崔一喆，王秋菊

(黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院臨床獸醫(yī)學(xué)系，黑龍江 大慶 163319)

肥胖是由于體內(nèi)過(guò)多的脂肪堆積引起的，肥胖和肥胖所引起的代謝性疾病是一個(gè)嚴(yán)重的全球健康問(wèn)題。研究[1-3]顯示：全球肥胖癥已達(dá)到流行病的比例，每年至少有280萬(wàn)人因超重或肥胖而死亡。因此脂肪細(xì)胞在肥胖及其相關(guān)代謝綜合征的進(jìn)展中起著重要作用。脂肪細(xì)胞功能異常會(huì)導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征，包括胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和癌癥，引發(fā)這些疾病的原因可能是肥厚性或增生性肥胖或兩者的結(jié)合而引起了脂肪細(xì)胞代謝和分化的改變。當(dāng)機(jī)體存在長(zhǎng)期的能量失衡時(shí)，多余的能量便會(huì)以甘油三酸酯的形式存儲(chǔ)在脂肪細(xì)胞中，是肥胖癥的主要特征[4]。近年來(lái)研究[5-6]表明：中藥在治療肥胖和胰島素抵抗等代謝疾病方面有明顯的療效。CHANG等[5]對(duì)天然產(chǎn)物影響早期脂肪形成的分子機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為一些天然植物化學(xué)產(chǎn)物可通過(guò)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞周期停滯，以調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的方式，抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積累。有研究者[6]評(píng)價(jià)了從中藥中提取的6種主要候選物質(zhì)，包括青蒿素、姜黃素、雷公藤紅素、辣椒素、小檗堿和人參皂甙，均具有治療肥胖癥和代謝性疾病的潛力。胰島素抵抗是2型糖尿病的病理基礎(chǔ)，主要表現(xiàn)在脂肪、肝臟和骨骼肌等外周組織，其中脂肪是率先發(fā)生胰島素抵抗的部位。目前關(guān)于胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但主要傾向于炎癥假說(shuō)和胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)假說(shuō)[7]。胰島素抵抗的發(fā)生與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、脂肪分化、脂肪因子的分泌和炎癥反應(yīng)有密切關(guān)聯(lián)。一些中藥單體和復(fù)方如黃蜀葵花總黃酮、黃連素、黃芪多糖和黃芪湯等也有改善胰島素抵抗的作用[8]。中藥單方或復(fù)方往往包含多種有效成分，協(xié)同發(fā)揮治療效果，但目前關(guān)于中藥單方和復(fù)方對(duì)于肥胖和胰島素抵抗等代謝病治療方面的研究較少。故本文作者在此基礎(chǔ)上對(duì)近年來(lái)關(guān)于中藥對(duì)3T3-L1前脂肪細(xì)胞作用的研究作以下綜述，以期為預(yù)防肥胖和胰島素抵抗篩選出高效安全的中藥提供線索和思路。

1 3T3-L1前脂肪細(xì)胞的脂肪生成

3T3-L1前脂肪細(xì)胞是從3T3細(xì)胞(Swiss albino)中經(jīng)克隆分離得到的連續(xù)傳代的亞系。3T3-L1前脂肪細(xì)胞體現(xiàn)了脂肪形成的分子過(guò)程，其可以在地塞米松(dexamethasone，DEX)，異丁基甲基黃嘌呤(isobutylmethyl xanthine，IBMX)和胰島素組成的誘導(dǎo)混合物的刺激下進(jìn)行脂肪生成。

脂肪細(xì)胞是成纖維細(xì)胞樣前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的過(guò)程。脂肪的生成是脂質(zhì)積累的多步進(jìn)程，需要依次激活眾多轉(zhuǎn)錄因子，包括CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT enhancer binding proteins，C/EBPs)基因家族和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)。為了發(fā)育為成熟的脂肪細(xì)胞，3T3-L1前脂肪細(xì)胞必須經(jīng)歷3個(gè)階段： ①有絲分裂克隆擴(kuò)增(mitotic clonal expansion,MCE)階段。3T3-L1前脂肪細(xì)胞不斷增殖，當(dāng)這些梭狀細(xì)胞開(kāi)始接觸、融合后會(huì)發(fā)生接觸抑制，此時(shí)細(xì)胞在DEX、IBMX和胰島素組成的混合誘導(dǎo)液的共同刺激下重新進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行MCE。經(jīng)過(guò)DNA復(fù)制后細(xì)胞數(shù)量翻倍，形態(tài)由成纖維狀和梭狀變圓變大，而此階段的分化是不可逆的[9-10]。并且前體脂肪細(xì)胞的標(biāo)志基因前脂肪細(xì)胞因子1(preadipocyte factor 1，Pref-1)、C/EBP的同源蛋白CHOP、Kruppel樣因子(Kruppel-like factor，KLF)和Wnt蛋白的表達(dá)在脂肪形成后急劇下降[11-12]。接著C/EBPβ和C/EBPδ表達(dá)并啟動(dòng)細(xì)胞分化。C/EBPβ是啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要因子，最終誘導(dǎo)PPARγ和C/EBPα的表達(dá)，C/EBPs轉(zhuǎn)錄因子家族成員和PPARγ在脂肪形成中起關(guān)鍵作用。PPARγ和C/EBPα激活后，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)并終止MCE[13]。 ②終末分化階段。此階段的細(xì)胞再次進(jìn)入生長(zhǎng)停滯期，細(xì)胞不再增長(zhǎng)，呈圓形，細(xì)胞開(kāi)始由不成熟的脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變。C/EBPα在脂肪細(xì)胞的終末分化過(guò)程中至關(guān)重要。當(dāng)C/EBPβ啟動(dòng)C/EBPα的轉(zhuǎn)錄后，C/EBPα?xí)せ钤S多下游靶基因的表達(dá)，例如PPARγ、脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase，LPL)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP-1)和脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白(adipocyte fatty-acid binding protein， A-FABP)[14]。此階段細(xì)胞分化的標(biāo)志轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和C/EBPα大量表達(dá)，并激活糖代謝相關(guān)基因表達(dá)，脂滴開(kāi)始形成并逐漸積累，細(xì)胞形態(tài)進(jìn)一步變圓。 ③分化為成熟脂肪細(xì)胞階段。此階段的細(xì)胞被圓形球狀的脂滴填充，形成“戒指”環(huán)狀的脂肪細(xì)胞。脂肪細(xì)胞的標(biāo)志基因大量表達(dá)，如脂肪合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)和脂肪酶(包括脂肪酸合酶，SREBP-1和LPL)的表達(dá)和活性增強(qiáng)，因此細(xì)胞具有更高的脂質(zhì)代謝，A-FABP的表達(dá)水平也更高[14-15]。此外，成熟的脂肪細(xì)胞會(huì)高度表達(dá)和分泌大量的蛋白以及非蛋白因子，如瘦素、脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)和抵抗素等脂肪因子，細(xì)胞的胰島素敏感性和甘油三酯合成能力也進(jìn)一步增強(qiáng)，協(xié)同調(diào)控機(jī)體能量平衡[16]。3T3-L1前脂肪細(xì)胞的脂肪生成或來(lái)自前脂肪細(xì)胞的脂肪細(xì)胞發(fā)育一直是最常用的研究細(xì)胞分化的模型之一。在某種程度上，是因?yàn)?T3-L1前脂肪細(xì)胞建立的體外模型能體現(xiàn)出體內(nèi)脂肪細(xì)胞脂肪形成過(guò)程中的某些關(guān)鍵步驟。

2 中藥對(duì)3T3-L1前脂肪細(xì)胞增殖和分化的作用

脂肪細(xì)胞是機(jī)體正常生理過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，包括能量平衡、營(yíng)養(yǎng)穩(wěn)態(tài)和組織穩(wěn)態(tài)[2]。而脂肪細(xì)胞數(shù)量和大小的變化是影響肥胖的直接因素，通過(guò)消除凋亡過(guò)程中的脂肪細(xì)胞，抑制脂肪的生成和增加脂肪細(xì)胞的脂解作用，可以減少脂肪量。許多天然化合物具有誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞凋亡、抑制脂肪生成和刺激脂肪分解的潛力。而許多中藥的復(fù)方、單方或單體在預(yù)防和治療肥胖方面具有很大的潛在價(jià)值。

2.1 中藥單體腺苷酸激活蛋白激酶(adenosin emonophosphate-activated protein kinase，AMPK)在脂肪生成和脂肪分解的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。如肉桂醛可通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ和AMPK途徑防止3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成[17]。李慧玲等[18]發(fā)現(xiàn)：不同濃度的木犀草苷可通過(guò)下調(diào)與3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的關(guān)鍵調(diào)控因子C/EBPα和PPARγ的表達(dá)來(lái)抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化，從而抑制脂質(zhì)的積累，說(shuō)明木犀草苷在預(yù)防肥胖上具有潛在價(jià)值。JANG等[19]研究發(fā)現(xiàn)：5 μmol·L-1青蒿琥酯能通過(guò)下調(diào)C/EBPα、PPARγ、FAS、脂滴包被蛋白A(perilipin A)的表達(dá)及控制3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT-3)磷酸化來(lái)抑制脂肪的形成；該單體雖能降低瘦素的表達(dá)但不降低脂聯(lián)素的表達(dá)，表明其在預(yù)防和治療肥胖以及相關(guān)代謝紊亂中具有潛在價(jià)值。也有研究[20]顯示：丹參酮ⅡA也能夠通過(guò)下調(diào)與3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗脂肪的作用。趙丹等[21]發(fā)現(xiàn)：淫羊藿苷能夠抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化；還有研究者[22]發(fā)現(xiàn)：淫羊藿苷通過(guò)抑制AMPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑的激活來(lái)抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化。一種來(lái)自苦丁茶的單體Kudingside-D也是通過(guò)抑制PPARγ、C/EBPα和SREBP等基因的表達(dá)來(lái)降低3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化期間脂肪的形成，但同時(shí)增加AMPK和乙酰輔酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)的表達(dá)[23]，可能說(shuō)明AMPK的激活途徑并非是細(xì)胞分化的先決條件。JANG等[24]發(fā)現(xiàn)：來(lái)源于五味子的木脂素Gomism N 能夠通過(guò)減弱細(xì)胞的MCE過(guò)程來(lái)抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞早期階段的分化。LIU等[25]研究發(fā)現(xiàn)：五味子的另一種脂質(zhì)體五味子甲素能夠抑制脂肪的形成，減少3T3-L1前脂肪細(xì)胞中脂滴的形成，抑制脂肪的分化，說(shuō)明五味子在預(yù)防和治療肥胖方面具有潛在優(yōu)勢(shì)。栗茜等[26]研究發(fā)現(xiàn)：穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)降低PPARγ和C/EBPα的表達(dá)抑制了脂肪細(xì)胞的分化，降低了細(xì)胞內(nèi)的脂滴的過(guò)度堆積，說(shuō)明該單體具有潛在的減肥作用。ZHANG等[27]發(fā)現(xiàn)：雷公藤紅素不僅能夠抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化，還可以增加瘦素的敏感性并激活熱休克因子1(heat shock factor 1，HSF1)以預(yù)防肥胖，并且可改善高脂血癥的病理狀態(tài)。人參皂苷Rg2除了具有抗神經(jīng)毒性和記憶障礙以及抑制肝葡萄糖生成的作用外，LIU等[28]還研究了其預(yù)防肥胖的作用，研究顯示：80 μmol·L-1人參皂苷Rg2能通過(guò)促進(jìn)AMPK的表達(dá)抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化，從而減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累。HAO等[29]研究顯示：黃芩素和小檗堿聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用黃芩素和小檗堿對(duì)3T3-L1前脂肪細(xì)胞的抑制作用更強(qiáng)。

2.2 中藥單方有研究[30]顯示：傳統(tǒng)中藥四角銅鑼提取物能夠通過(guò)調(diào)節(jié)PPARs的活化來(lái)改善3T3-L1前脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)積累。李吉萍等[31]發(fā)現(xiàn)：板藍(lán)根水提取物可通過(guò)降低PPARγ和C/EBPα mRNA和蛋白表達(dá)抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，減少了脂質(zhì)的生成。劉新迎等[32]研究顯示：黃芪提取物(黃芪多糖、黃芪甲苷)可能通過(guò)促進(jìn)3T3-L1前脂肪細(xì)胞的增殖和分化影響脂肪細(xì)胞的分泌功能，從而達(dá)到了調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。李慧玲等[33]將豆茶決明乙醇提取物灌胃給予小鼠后采集含藥血清，將不同濃度含藥血清加入3T3-L1前脂肪細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制細(xì)胞的分化，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)PPARγ、C/EBPα和C/EBPβ的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。ZHANG等[34]發(fā)現(xiàn)：中華白菊提取物可明顯抑制AMPK活化介導(dǎo)的脂肪形成，并通過(guò)增加激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive triglayceride lipase，HSL)mRNA和蛋白表達(dá)水平增加脂解，減少脂質(zhì)含量和減小脂肪細(xì)胞大小而發(fā)揮抗肥胖作用。

2.3 中藥復(fù)方中藥方劑脈通能有效抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)沉積，并且在濃度達(dá)到100 mg·L-1時(shí)抑制率達(dá)到最大[35]。YANG等[36]通過(guò)整體組學(xué)方法研究消渴安(包括熟地黃、知母和黃連)的抗糖尿病作用發(fā)現(xiàn)：消渴安能明顯抑制3T3-L1前細(xì)胞的脂肪形成，不僅降低細(xì)胞中膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平，而且對(duì)改善葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂也有一定效果。Sobokchukeo-Tang(ST)在中國(guó)和韓國(guó)是一種眾所周知的配方，用于治療血瘀引起的原發(fā)性痛經(jīng)。LEE等[37]研究發(fā)現(xiàn)：ST通過(guò)p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)抑制PPARγ和C/EBPα的表達(dá)，并以劑量依賴性方式抑制脂質(zhì)積累和脂肪形成，能夠部分抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化。

3 中藥對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞糖脂代謝的調(diào)控作用

Ⅱ型糖尿病最典型的特征是胰島素抵抗，抵抗發(fā)生在各種胰島素的靶組織，主要有脂肪組織、骨骼組織和肝臟組織，這些靶組織對(duì)胰島素的敏感性下降，打破了原本正常的生理過(guò)程，從而產(chǎn)生了一種病理狀態(tài)，進(jìn)而再引發(fā)糖尿病以及其他內(nèi)分泌代謝性疾病，因此許多研究學(xué)者以3T3-L1脂肪細(xì)胞建立胰島素抵抗模型，期望研發(fā)出治療胰島素抵抗的更加有效的藥物。

3.1 中藥單體研究[38]顯示：姜黃素通過(guò)調(diào)節(jié)3T3-L1脂肪細(xì)胞中PPARγ信號(hào)通路來(lái)改善糖脂代謝。LI等[39]研究發(fā)現(xiàn)：石斛花粉的提取物石斛寧堿可通過(guò)上調(diào)磷酸化的MAPK、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)和PPARα的表達(dá)增強(qiáng)胰島素抵抗模型(IR-3T3-L1)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取能力和降低胰島素抵抗的活性，由此發(fā)揮抗糖尿病和減輕血脂異常的作用。從黃花敗醬中提取的環(huán)丙烯萜糖苷可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和蛋白激酶B (protein kinase B，PKB，或AKT)信號(hào)通路上調(diào)3T3-L1脂肪細(xì)胞中磷酸化胰島素受體底物1(phosphorylated insulin receptor substrate 1，p-IRS-1)、磷酸化AKT(p-AKT)和GLUT4的表達(dá)來(lái)改善胰島素抵抗[40]。石榴酸能降低3T3-L1脂肪細(xì)胞中IRS-1的絲氨酸磷酸化，上調(diào)GLUT4的表達(dá)并防止磷酸化應(yīng)激活化蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNK)的過(guò)表達(dá)，下調(diào)促炎細(xì)胞因子核轉(zhuǎn)錄因子κB p65(nuclear factor-kappa B p65，NF-κB p65)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)的表達(dá)，進(jìn)而改善胰島素抵抗[41]。從連翹葉中分離的連翹苷可通過(guò)提高3T3-L1脂肪細(xì)胞中IRS-1蛋白水平、激活PI3K/AKT胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取能力，以此改善胰島素抵抗[42]。脂肪與骨骼肌之間的串?dāng)_對(duì)于維持胰島素敏感性和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，SHEN等[43]用不同濃度肉豆蔻醇處理過(guò)的C2C12肌管與成熟3T3-L1脂肪細(xì)胞共同孵育發(fā)現(xiàn)：3T3-L1脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)積累減少，該機(jī)制可能是肉豆蔻醇刺激了肌管中虹膜素的產(chǎn)生和分泌，增強(qiáng)了胰島素刺激的葡萄糖攝取，并上調(diào)IR-3T3-L1脂肪細(xì)胞中的褐變標(biāo)記物過(guò)氧化物酶增殖物活化受體γ輔激活因子lα(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)、解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)和線粒體標(biāo)記物環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)水平，以及抑制成脂標(biāo)記物PPARγ的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。蔡紅蝶等[44]研究發(fā)現(xiàn)：黃蜀葵花中的黃酮類成分調(diào)控3T3-L1脂肪細(xì)胞增殖，促進(jìn)其分化及糖脂代謝相關(guān)因子PPARγ、C/EBPα、SREBP-1、ADPN、內(nèi)酯素和抵抗素的表達(dá)，增加葡萄糖利用，從而改善胰島素抵抗。ZHANG等[45]發(fā)現(xiàn)：黃芪多糖不僅能增強(qiáng)3T3-L1脂肪細(xì)胞PPARγ、C /EBPα、aP2和GLUT4蛋白表達(dá)水平，且激活了ACC和磷酸化ACC(p-ACC)，說(shuō)明黃芪多糖通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)增強(qiáng)葡萄糖攝取，從而提高了胰島素敏感性，證明黃芪多糖是治療胰島素抵抗的候選藥物。LI等[46]研究發(fā)現(xiàn)：25～100 mg·L-1板藍(lán)根多糖可以降低IR-3T3-L1脂肪細(xì)胞上清液中葡萄糖和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平并增加PI3K、P85、GLUT4、IRS-1和AKT蛋白的表達(dá)，表明板藍(lán)根多糖可通過(guò)改善糖脂代謝明顯減輕3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素抵抗。

3.2 中藥復(fù)方武曉丹等[47]研究發(fā)現(xiàn)：三黃消渴湯不僅能夠降低細(xì)胞脂解，提升儲(chǔ)脂能力，從而減少外周游離脂肪酸(FFA)的濃度，還具有增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取和利用的能力，因此三黃消渴湯可通過(guò)影響3T3-L1脂肪細(xì)胞的糖脂代謝以緩解胰島素抵抗。羅新新等[48]研究發(fā)現(xiàn)：葛根芩連湯的含藥血清能通過(guò)增加3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素抵抗模型的葡萄糖消耗量、降低TG含量并激活A(yù)DPN、PPARγ和GLUT4 mRNA表達(dá)來(lái)改善脂肪胰島素抵抗。YUAN等[49]用含有中藥(黃連和肉桂)復(fù)方膠泰丸(JTW)的含藥血清刺激胰島素抵抗模型3T3-L1脂肪細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能夠激活細(xì)胞的AMPK途徑并增加GLUT4的表達(dá)，從而增加細(xì)胞的葡萄糖消化，說(shuō)明JTW含藥血清可能細(xì)胞具有調(diào)節(jié)細(xì)胞糖脂代謝的作用。SUOLANG等[50]研究發(fā)現(xiàn)：七味鐵瀉膠囊可通過(guò)降低3T3-L1脂肪細(xì)胞中成脂因子肝X受體α(liver X receptor α，LXRα)、PPARγ和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthetase，iNOS)mRNA和蛋白表達(dá)水平，以及增加成熟3T3-L1脂肪細(xì)胞的基礎(chǔ)葡萄糖攝取來(lái)調(diào)節(jié)糖脂代謝。

4 中藥治療肥胖和胰島素抵抗的機(jī)制

各種中藥的單體、單方和復(fù)方中的生物活性成分能減少脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的積累，可通過(guò)檢測(cè)脂肪細(xì)胞中葡萄糖水平的變化和糖代謝相關(guān)基因表達(dá)來(lái)證明這些中藥成分通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝的平衡，來(lái)改善胰島素抵抗。

中藥改善肥胖的機(jī)制大多是調(diào)節(jié)PPARγ和C/EBPα表達(dá)水平，中藥的某種或某些生物活性成分通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞增殖分化的相關(guān)標(biāo)志性基因來(lái)實(shí)現(xiàn)改善肥胖的目的。脂肪細(xì)胞的增殖分化是一個(gè)連續(xù)的調(diào)控過(guò)程涉及很多調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，而在3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中有2個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子：PPARs和C/EBPα，PPARs家族包括PPARα、PPARβ和PPARγ。PPARγ是脂肪細(xì)胞分化的“主要調(diào)節(jié)因子”，最初是通過(guò)3T3-L1前脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的[13，51]。PPARγ是核受體超家族的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，其控制參與脂肪酸代謝、脂肪生成、炎癥和胰島素敏感性的多種基因的表達(dá)。PPARγ作為脂肪分化的中心發(fā)動(dòng)機(jī)體，當(dāng)該受體被成纖維細(xì)胞中的激動(dòng)劑配體激活時(shí)，就會(huì)刺激一系列的分化程序激活，包括細(xì)胞形態(tài)變化、脂質(zhì)積累和幾乎所有脂肪細(xì)胞特征基因的表達(dá)[52-53]，對(duì)脂肪細(xì)胞的分化成熟和脂肪生成具有正向調(diào)節(jié)作用。有研究[54-55]顯示：通過(guò)抑制PPARγ的活性能有效抑制脂肪的生成， PPARγ和C/EBPα可通過(guò)協(xié)調(diào)作用影響脂肪細(xì)胞的分化。以上眾多研究也表明：脂肪細(xì)胞的增殖、分化與PPARγ和C/EBPα的表達(dá)有密切關(guān)聯(lián)，因此要想研究出適合的抗脂減肥中藥，需通過(guò)研究3T3-L1前脂肪細(xì)胞中PPARγ和C/EBPα的表達(dá)來(lái)篩選。

中藥對(duì)胰島素抵抗的改善除了通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ和C/EBPα的表達(dá)水平外，還主要通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)GLUT4、激活A(yù)MPK及PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮作用。脂肪是最開(kāi)始發(fā)生胰島素抵抗的部位，因此對(duì)于胰島素抵抗的研究往往通過(guò)脂肪細(xì)胞進(jìn)行。脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能直接反映細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的能力，而轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的能力對(duì)胰島素抵抗以及2型糖尿病的發(fā)生十分重要。胰島素抵抗表現(xiàn)為組織細(xì)胞對(duì)正常濃度的胰島素敏感性降低，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取葡萄糖功能受到影響。GLUT4 是胰島素靶器官中協(xié)助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白質(zhì)，該蛋白將外界葡萄糖攝取入細(xì)胞內(nèi)，可降低血糖，當(dāng)GLUT4的轉(zhuǎn)位存在障礙時(shí)會(huì)干擾胰島素信號(hào)通路，因此GLUT4的表達(dá)直接體現(xiàn)了細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性的能力。因此許多研究通過(guò)中藥對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞中GLUT4/PI3K/AKT信號(hào)通路進(jìn)行研究。

5 展 望

《黃帝內(nèi)經(jīng)》和《神農(nóng)本草》是記載最早和最有影響力的中醫(yī)書(shū)。書(shū)中通過(guò)對(duì)365種藥物的實(shí)證觀察描述了中藥的藥理功效，由此奠定了中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)于疾病治療的理論基礎(chǔ)。廣大學(xué)者對(duì)單味中藥及其有效成分、中藥復(fù)方防治疾病展開(kāi)了廣泛的研究。中藥的綜合性調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)出了良好的研究前景。但由于中藥單方和復(fù)方的有效成分多樣且復(fù)雜，防治肥胖及其代謝病的分子機(jī)制研究尚缺乏系統(tǒng)性，限制了中藥復(fù)方的開(kāi)發(fā)及推廣。

中藥對(duì)疾病的研究更多僅限于中藥單體上，然而傳統(tǒng)中醫(yī)在治療改善疾病時(shí)，往往根據(jù)藥物配伍關(guān)系使用復(fù)方來(lái)發(fā)揮出卓越的療效，而不僅限于某種成分，因此中藥的治療機(jī)制尚未闡明。近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)肥胖、糖尿病和胰島素抵抗等代謝病的治療雖取得了一定的進(jìn)展，但對(duì)于其機(jī)制的研究尚淺，關(guān)于肥胖和代謝病發(fā)生機(jī)制和治療方面的研究仍較少，中藥治療大多停留在實(shí)驗(yàn)研究及療效觀察上。加快中醫(yī)藥在肥胖及糖尿病代謝病治療上的研究和應(yīng)用有一定的緊迫性和現(xiàn)實(shí)意義。中藥治療肥胖、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病有良好的前景，容易被患者接受。由于西藥在治療肥胖和代謝病方面存在許多不足之處，而中藥在改善肥胖和提高糖尿病患者胰島素敏感性等方面具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。但由于中藥成分復(fù)雜，起作用成分不明確，因此應(yīng)對(duì)中藥多種成分同時(shí)進(jìn)行研究，而不是單獨(dú)對(duì)某一成分進(jìn)行研究。對(duì)中藥代謝進(jìn)行廣泛、深入研究，了解中藥作用機(jī)理，明確藥效作用成分，對(duì)新藥研發(fā)、指導(dǎo)新化合物結(jié)構(gòu)修飾和評(píng)價(jià)中藥用藥的安全性及有效性極為重要。中藥的代謝研究將為指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)的理論依據(jù)。