祝善堯 葛偉 張歡 陳貴海

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院 1神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 238000；2睡眠障礙科)

腦卒中后抑郁(PSD)是腦卒中后常見并發(fā)癥，對(duì)腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)、康復(fù)和生活質(zhì)量有顯著負(fù)面影響，約1/3腦卒中患者可發(fā)生PSD〔1〕，睡眠障礙是PSD患者最常見、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一。PSD睡眠障礙發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，目前研究認(rèn)為代謝障礙、炎性反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)等是PSD睡眠障礙的可能因素〔2〕。白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-2等細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫狀態(tài)，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)分泌合成、生理代謝等可產(chǎn)生明顯影響，在非器質(zhì)性抑郁癥、缺血性腦疾病等發(fā)病機(jī)制中有重要地位〔3〕。5-羥色胺(HT)、下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素(Hypocretin)是大腦重要神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT在抗抑郁、睡眠調(diào)節(jié)中均有重要作用，Hypocretin可調(diào)控清醒和快速眼球運(yùn)動(dòng)(REM)睡眠〔4〕。目前少有IL-1、IL-2、5-HT和Hypocretin與PSD睡眠障礙的相關(guān)性研究，IL-1、IL-2、5-HT和Hypocretin在PSD睡眠障礙發(fā)生、發(fā)展中機(jī)制尚不清楚，本研究在分析PSD患者睡眠障礙現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，探討IL-1、IL-2、5-HT、Hypocretin與PSD睡眠障礙的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱腦CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)一側(cè)腦組織受損，首次診斷腦卒中，符合2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；②符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分≥7分；③年齡≥60周歲；④發(fā)病時(shí)間<1年；⑤認(rèn)知功能正常、無(wú)交流障礙，能完成量表測(cè)評(píng)；⑥患者及其家屬知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前既已存在抑郁癥和睡眠疾病；②合并腫瘤、感染、心肺腎等器官衰竭患者；③嚴(yán)重精神性疾病患者；④認(rèn)知障礙、失語(yǔ)、視覺障礙、無(wú)法配合完成量表評(píng)估患者；⑤研究期間服用抗抑郁藥物患者；⑥抵觸本研究者。選擇2016年7月至2018年12月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院住院部收治的腦卒中患者共152例，根據(jù)是否發(fā)生PSD將患者分為PSD組和非(N)PSD組，另選擇60例門診體檢老年人為健康對(duì)照組，均排除急性缺血性/出血性腦卒中和抑郁的可能。本研究獲得醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，嚴(yán)格遵循倫理學(xué)原則，患者均知情并自愿加入本研究，簽署知情同意書，診療過(guò)程中保證患者隱私和安全。

1.2臨床資料收集 登記患者個(gè)人資料如：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、打鼾史、吸煙、飲酒等)，測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，測(cè)量頸圍。記錄患者美國(guó)國(guó)立研究院腦卒中評(píng)定量表(NIHSS)評(píng)分、改良RANKIN量表(MRS)評(píng)分、HAMD評(píng)分、改良Barthel指數(shù)(MBI)評(píng)分。

1.3研究方法

1.3.1抑郁程度評(píng)估 由專業(yè)評(píng)定人員應(yīng)用HAMD量表對(duì)PSD患者進(jìn)行抑郁程度評(píng)價(jià)，共17項(xiàng)，得分0～54分，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁程度越重，其中HAMD 評(píng)分<7分為正常，7～17分為輕度抑郁，18～24為中度抑郁，>24分為重度抑郁〔7〕。

1.3.2多導(dǎo)睡眠(PSG)監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)前1 d禁用鎮(zhèn)靜藥物、含酒精、咖啡、濃茶等飲料，監(jiān)測(cè)當(dāng)天不午休，使用美國(guó)德邦PSG監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行夜間7 h以上睡眠監(jiān)測(cè)，記錄口鼻氣流、眼動(dòng)圖、腦電圖、肌電圖、心電圖、鼾聲指數(shù)、血氧飽和度、胸腹動(dòng)、睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠呼吸功能等。經(jīng)電腦自動(dòng)分析后統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，專業(yè)睡眠呼吸醫(yī)師人工分析修正后記錄睡眠全程，分為睡眠潛伏期、REM潛伏期、REM-1、REM-2、REM-3期、REM期，計(jì)算睡眠效率(REM-1、REM-2、REM-3期、REM期占總睡眠時(shí)長(zhǎng)的百分比)。

1.3.3匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表〔8〕該量表從睡眠質(zhì)量(1分較好，2分較差，3分很差)、入睡時(shí)間(0分≤15 min，1分16～30 min，2分31～60 min)、睡眠時(shí)間(0分≥7 h,1分>6 h且<7 h；2分>5 h且≤6 h，3分≤5 h)、睡眠效率(睡眠效率=睡眠時(shí)間/床上時(shí)間×100.00%，0分睡眠效率≥85.00%，1分睡眠效率75.00%～84.00%，2分睡眠效率66.00%～74.00%，3分睡眠效率≤65.00%)、睡眠障礙(0分無(wú)，1分1次/w，2分2次/w，3分1 w≥3次)、催眠藥物(0分無(wú)，1分1次/w，2分2次/w，3分1 w≥3次)、日間功能障礙(0分無(wú)，1分偶爾，2分有時(shí)，3分經(jīng)常)評(píng)定患者睡眠質(zhì)量，分?jǐn)?shù)0～21分，分?jǐn)?shù)越高代表睡眠質(zhì)量越差。PSQI量表重測(cè)信度0.994，7個(gè)維度的Cronbach α系數(shù)為0.832〔9〕。根據(jù)文獻(xiàn)〔10〕標(biāo)準(zhǔn)將PSQI≥7分定義為睡眠障礙，PSQI 7～14分為輕度睡眠障礙、PSQI>14分為嚴(yán)重睡眠障礙。

1.3.4臨床樣本采集與檢測(cè)方法 患者于入院后次日清晨空腹抽取靜脈血(對(duì)照組于體檢當(dāng)日上午采血)5～10 ml，分別注入枸櫞酸鈉抗凝真空采血管。經(jīng)離心分離血清后置于-70℃ DW-86L386型超低溫冰箱(青島海爾醫(yī)用低溫科技有限公司)保存，24～48 h上機(jī)測(cè)定。Elx800酶標(biāo)儀(美國(guó)BioTek公司)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)IL-1、IL-2、5-HT、Hypocretin水平，試劑盒購(gòu)自深圳邁瑞生物醫(yī)療公司。室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)均在控，實(shí)驗(yàn)檢測(cè)嚴(yán)格按照檢驗(yàn)科標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(SOP)文件進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、LSD-t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Kruskal WallisH檢驗(yàn)、Logistic多重線性回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1基線資料比較 152例腦卒中患者中PSD組69例，NPSD組83例，3組性別、年齡、BMI、合并糖尿病、高脂血癥、冠心病、打鼾史，飲酒史均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，PSD組和NPSD組頸圍、合并高血壓、吸煙史、睡眠障礙發(fā)生率與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PSD組睡眠障礙發(fā)生率、NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分、HAMD評(píng)分顯著高于NPSD組(P<0.05)，MBI評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.2PSQI評(píng)估結(jié)果 PSD組睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙評(píng)分均顯著高于NPSD組和對(duì)照組(P<0.05)，NPSD組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。PSD組不同抑郁程度患者睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙評(píng)分差異顯著(P<0.05)，重度抑郁組最高，其次是中度抑郁組和輕度抑郁組，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 3組基線資料比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05;與PSD組比較：2)P<0.05

表2 各組PSQI評(píng)分比較分)

與對(duì)照組比較:1)P<0.05；與NPSD組比較:2)P<0.05；與輕度抑郁組比較:3)P<0.05；與中度抑郁組比較:4)P<0.05；表3同

2.3PSG檢測(cè)結(jié)果 PSD組總睡眠時(shí)長(zhǎng)顯著短于NPSD組和對(duì)照組(P<0.05)，睡眠潛伏期、REM潛伏期、REM-1期睡眠效率顯著長(zhǎng)于NPSD組和對(duì)照組(P<0.05)，REM-2期、REM-3期、REM期睡眠效率顯著短于NPSD組和對(duì)照組(P<0.05)，NPSD組睡眠潛伏期、REM-1期睡眠效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，REM-2期、REM-3期、REM期睡眠效率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，總睡眠時(shí)長(zhǎng)、REM潛伏期與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。PSD組不同抑郁程度患者睡眠潛伏期、REM潛伏期、睡眠效率差異顯著(P<0.05)，重度抑郁組總睡眠時(shí)長(zhǎng)顯著短于輕度抑郁組(P<0.05)，與中度抑郁組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；重度抑郁組睡眠潛伏期、REM潛伏期、REM-1期占睡眠效率最長(zhǎng)，其次是中度抑郁組和輕度抑郁組，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度抑郁組REM-2期、REM-3期、REM期睡眠效率最短，其次是中度抑郁組和輕度抑郁組，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 各組PSG檢測(cè)對(duì)比結(jié)果

2.4血清IL-1、IL-2、5-HT、Hypocretin比較 PSD組血清IL-1、IL-2、Hypocretin顯著高于NPSD組和對(duì)照組(P<0.05)，NPSD組顯著高于對(duì)照組(P<0.05),PSD組5-HT顯著低于NPSD組和對(duì)照組(P<0.05)，NPSD組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。PSD組不同睡眠狀態(tài)組血清IL-1、IL-2、5-HT、Hypocretin水平差異顯著(P<0.05)，嚴(yán)重睡眠障礙組血清IL-1、IL-2、Hypocretin水平最高，其次是輕度睡眠障礙組和睡眠正常組，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，嚴(yán)重睡眠障礙組血清5-HT水平最低，其次是輕度睡眠障礙組和睡眠正常組，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 各組血清IL-1、IL-2、5-HT、Hypocretin比較

與對(duì)照組比較:1)P<0.05；與NPSD組比較:2)P<0.05；與睡眠正常組比較:3)P<0.05；與輕度睡眠障礙組比較:4)P<0.05

2.5影響PSD患者睡眠障礙的因素分析 以PSD患者是否患有睡眠障礙為因變量(0=否，1=是)，以HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分、MBI評(píng)分、IL-1、IL-2、5-HT、Hypocretin為應(yīng)變量進(jìn)行多重線性回歸分析，逐步法排除無(wú)關(guān)變量(P>0.05)，最終HAMD評(píng)分、5-HT、Hypocretin、IL-1、IL-2均與PSD睡眠障礙的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，見表5。

表5 影響PSD患者睡眠障礙的回歸分析結(jié)果

3 討 論

20.00%～40.00%腦卒中患者伴有睡眠-覺醒障礙，腦卒中可損害睡眠-覺醒神經(jīng)結(jié)構(gòu)引起器質(zhì)性睡眠增多〔11〕。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后患者可出現(xiàn)睡眠時(shí)間延長(zhǎng)、覺醒度降低和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，即便在腦卒中后1年神經(jīng)功能逐漸恢復(fù)后睡眠結(jié)構(gòu)仍有異?！?2〕。PSD是腦卒中后常見并發(fā)癥，患者多出現(xiàn)消極情緒、興趣索然、悲觀消沉等負(fù)性情感增加表現(xiàn)和睡眠障礙，睡眠障礙可刺激兒茶酚胺分泌，促進(jìn)血小板聚集，增加腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〔13〕。因此關(guān)注PSD患者睡眠障礙對(duì)了解睡眠障礙發(fā)生機(jī)制，指導(dǎo)臨床治療有極大幫助。

Suh等〔14〕報(bào)道顯示腦卒中后睡眠障礙發(fā)生率高達(dá)44.20%，睡眠障礙與抑郁癥顯著相關(guān)(P=0.044)，提示睡眠障礙是腦卒中后常見并發(fā)癥，而抑郁可加重睡眠障礙。本研究分別從PSQI評(píng)分、PSG檢測(cè)主客觀兩個(gè)角度觀察PSD患者睡眠障礙現(xiàn)狀和特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)PSD組患者PSQI各個(gè)維度評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，驗(yàn)證 PSD與睡眠障礙的相關(guān)性。睡眠障礙與患者軀體化、焦慮情緒呈正相關(guān)，腦卒中后患者肢體癱瘓影響患者獨(dú)立生活和工作能力，經(jīng)濟(jì)收入減少，患者喪失安全感和價(jià)值感，同時(shí)疾病增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，患者心理承受壓力巨大，生活能力降低嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，因此容易出現(xiàn)焦慮、恐懼、悲觀、絕望、抑郁等消極情緒和惡劣心境，引起睡眠障礙，而睡眠質(zhì)量下降又可以加重身心癥狀，形成惡性循環(huán)〔15〕。本研究腦卒中患者不論是否發(fā)生PSD均出現(xiàn)一定程度睡眠結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為總睡眠時(shí)間縮短和睡眠效率的下降，覺醒增多、睡眠潛伏期增多，而PSD患者上述問(wèn)題更為嚴(yán)重，且隨抑郁程度的增加而增加，分析原因可能為：5-HT是大腦重要神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于大腦皮層和神經(jīng)突觸內(nèi)，為自體活性物質(zhì)可使人產(chǎn)生愉悅感，腦組織梗死發(fā)生時(shí)可阻斷5-HT能神經(jīng)通路，導(dǎo)致分泌5-HT減少，降低神經(jīng)活動(dòng)興奮度，導(dǎo)致抑郁的發(fā)生〔16〕，而5-HT是引起快速眼動(dòng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)〔17〕，這也從分子生物學(xué)角度解釋了抑郁與睡眠障礙的關(guān)系。

神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫是相互聯(lián)系和相互作用的一個(gè)整體系統(tǒng)，共同調(diào)節(jié)和維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)〔18，19〕。大腦、免疫系統(tǒng)形成雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，大腦組織受損時(shí)，免疫細(xì)胞大量激活可導(dǎo)致生理、行為、情感、認(rèn)知等方面發(fā)生明顯變化。促炎細(xì)胞因子不僅在腦卒中、PSD中扮演重要角色，在睡眠障礙發(fā)生過(guò)程中也起到重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)非器質(zhì)性抑郁癥患者血清IL-1、IL-18、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)細(xì)胞因子水平高于無(wú)抑郁癥人群〔20〕，說(shuō)明炎性細(xì)胞因子作為聯(lián)絡(luò)網(wǎng)神經(jīng)遞質(zhì)，參與了抑郁癥發(fā)病機(jī)制。裝載腦特殊蛋白小鼠敲除IL-1受體后，非快速眼球運(yùn)動(dòng)(NREM)睡眠延長(zhǎng)，REM睡眠減少，提示IL-1受體具有調(diào)節(jié)睡眠作用〔21〕。本研究觀察PSD組患者血清IL-1、IL-2水平明顯升高，高于NPSD組和對(duì)照組，睡眠障礙越重患者血清IL-1、IL-2水平越高，回歸分析IL-1、IL-2與PSD睡眠障礙相關(guān)，一方面為腦卒中炎性病理發(fā)生機(jī)制提供了證據(jù)，另一方面說(shuō)明炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-2可能參與PSD后睡眠障礙和炎性病理機(jī)制的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

與覺醒相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)是導(dǎo)致腦卒中后睡眠障礙的主要因素，5-HT是介導(dǎo)感覺傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT能和去甲腎上腺素能神經(jīng)元軸突通過(guò)丘腦、基底節(jié)區(qū)到達(dá)額葉皮質(zhì)，腦梗死累及上述部分可影響5-HT能和去甲腎上腺素能神經(jīng)通路，引起5-HT和去甲腎上腺素分泌下降，產(chǎn)生睡眠-覺醒障礙〔22〕。睡眠障礙患者5-HT水平偏低，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性偏高，表現(xiàn)為難以入睡或進(jìn)入深度睡眠〔23〕。Hypocretin是廣泛分布于下丘腦區(qū)域的神經(jīng)肽，由神經(jīng)元分泌，通過(guò)丘腦中線核向大腦皮層投射，激活皮層引起覺醒，減少睡眠和REN睡眠時(shí)間〔24〕。腦梗死可阻斷Hypocretin信號(hào)通路，損害Hypocretin神經(jīng)元和投射系統(tǒng)，擾亂神經(jīng)遞質(zhì)間相互調(diào)節(jié)，干擾睡眠-覺醒調(diào)節(jié)。本研究觀察PSD組患者血清Hypocretin水平高于NPSD組和對(duì)照組，且隨睡眠障礙程度加重而升高，5-HT水平明顯低于NPSD組和對(duì)照組，隨睡眠障礙程度加重而降低，Hypocretin升高、5-HT降低增強(qiáng)了促覺醒作用，加重患者覺醒-睡眠障礙，導(dǎo)致睡眠障礙發(fā)生。回歸分析Hypocretin、5-HT是PSD睡眠障礙的發(fā)生顯著相關(guān)，驗(yàn)證了Hypocretin、5-HT在 PSD睡眠障礙中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，可能參與PSD睡眠障礙發(fā)生發(fā)展。

綜上，腦卒中后PSD患者睡眠障礙發(fā)病率較高，睡眠障礙程度與抑郁程度密切相關(guān)，炎性反應(yīng)和神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)可能是導(dǎo)致PSD睡眠障礙的原因。本研究創(chuàng)新之處在于探討了PSD睡眠障礙可能的發(fā)病機(jī)制，在同類研究中少有。不足之處在于樣本數(shù)量有限，采用主觀評(píng)價(jià)量表PSQI為評(píng)價(jià)睡眠障礙的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致主觀惡化睡眠質(zhì)量評(píng)測(cè)結(jié)果的可能，望在以后研究中尋求更為可靠的評(píng)價(jià)指標(biāo)、增加樣本數(shù)量進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果的可靠性。