精神衛(wèi)生，神秘卻又牽動(dòng)人心。公眾對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知多少帶著回避與禁忌的成分，每每把它和鎮(zhèn)靜藥物、隔離措施等關(guān)聯(lián)起來。然而，每到諸如世界預(yù)防自殺日、國(guó)際禁毒日等特殊的日子，每有與抑郁有關(guān)的新聞發(fā)生時(shí)，媒體的宣傳與討論還是會(huì)將精神衛(wèi)生領(lǐng)域帶回大眾的視野，也使得越來越多的人意識(shí)到精神健康的重要。實(shí)際上，精神衛(wèi)生與人們的生活息息相關(guān)。就像其他的軀體疾病一樣，人們的精神也可能發(fā)生或大或小的健康問題，這些問題都是可以被規(guī)范化地診斷、治療和控制的。精神衛(wèi)生領(lǐng)域的從業(yè)者除專業(yè)的診療以及對(duì)公共的宣傳之外，也更多地將目光投向了精神疾病的起源——大腦深處。隨著國(guó)際趨勢(shì)推動(dòng)，精神衛(wèi)生領(lǐng)域越來越重視精神疾病的基礎(chǔ)研究，并與神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了更多的交集。在探究影響神經(jīng)活動(dòng)的科學(xué)機(jī)理的過程中，其研究范圍已經(jīng)深及探究人的意識(shí)和情緒（喜怒哀樂）的物質(zhì)基礎(chǔ)等當(dāng)今腦科學(xué)前沿。這也是上海市科委支持的啟明星等人才項(xiàng)目這些年來對(duì)精神衛(wèi)生領(lǐng)域的優(yōu)秀年輕人給予支持的原因。

本期“今日啟明星”專欄推出的采訪對(duì)象——2019年入選啟明星計(jì)劃的張琪就是來自這個(gè)領(lǐng)域的代表。張琪所供職的上海市精神衛(wèi)生中心閔行院區(qū)地處滬閔路3210號(hào)，步入院區(qū)完全就是環(huán)境優(yōu)美的科研單位的感覺。張琪說：“承擔(dān)日常診療任務(wù)的區(qū)域和科研區(qū)域是有所劃分的，而大家對(duì)精神衛(wèi)生的認(rèn)知主要來自診療這一塊。其實(shí)目前診療正越來越多地應(yīng)用了最新的科研的成果，心理治療也被應(yīng)用于輔助治療。如今手段更多了，國(guó)家和社會(huì)也都越來越重視，但是因?yàn)樯鐣?huì)轉(zhuǎn)型變革等原因，患者或需要關(guān)注的人群及需求越來越多也是事實(shí)。這也讓我們更意識(shí)到自己的任務(wù)和責(zé)任?！币韵戮褪菑堢鞯某砷L(zhǎng)經(jīng)歷，她現(xiàn)在做的和想做的事。

人生選擇，自己做主

張琪1984年出生于湖南邵陽(yáng)，爸爸是一名中學(xué)老師，從小就熱衷于給張琪講故事，陪著她一起學(xué)習(xí)一起成長(zhǎng)。張琪的成績(jī)一直都很不錯(cuò)，民主的家庭氛圍和良好的教育方式培養(yǎng)了她獨(dú)立思考的習(xí)慣。這也就不難理解，張琪后面說起的很多重大的人生抉擇都是她自己做出的。

由于從小讀書多，高中時(shí)，張琪的文科比理科更有優(yōu)勢(shì)，因此同學(xué)師長(zhǎng)們都建議她選擇文科，但她卻有自己的想法。因?yàn)槭艿揭恍┛茖W(xué)故事的啟蒙影響，張琪從小就有科學(xué)夢(mèng)，并執(zhí)著于做一些跟科學(xué)有關(guān)的事情，因此她堅(jiān)定地選擇了理科，父母也尊重她的選擇?！凹彝?、學(xué)校和老師的培養(yǎng)以及父母的尊重造就了我的性格。這是我人生中第一次重大的選擇。”

高考時(shí)，張琪報(bào)考了華東師范大學(xué)資源與環(huán)境專業(yè)并如愿以償。雖然學(xué)習(xí)的專業(yè)是環(huán)境科學(xué)，但張琪在做本科畢業(yè)論文時(shí)更多的是和毒理學(xué)、微生物打交道，研究各種可能會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生危害的環(huán)境因素及其作用機(jī)理，如研究電磁場(chǎng)對(duì)小鼠鉛代謝的影響等。她所在課題組組長(zhǎng)翁恩琪教授是毒理學(xué)方向的帶頭人，也是張琪在科研道路上的第一個(gè)領(lǐng)路人。翁教授讓她了解了真正的科研生活是怎樣的，應(yīng)該用什么思路去做科研?！拔汤蠋熥屛铱吹搅诉@個(gè)方向，也讓我憧憬著未來要朝這個(gè)方向前進(jìn)！”

2005年考研時(shí)，張琪了解到蘇州大學(xué)的蔡平教授在農(nóng)業(yè)抗蟲方面有很深的造詣，于是報(bào)考了蘇州大學(xué)園藝系農(nóng)業(yè)昆蟲與害蟲防治專業(yè)的碩士研究生。三年研究下來，張琪發(fā)現(xiàn)自己并不是很喜歡這方面的研究，接下來的路應(yīng)該怎么走她有些迷茫。“既然還沒有想好，不如索性先工作看看，也讓自己靜下心來想一想。”

但是，就連找工作，張琪都沒有明確目標(biāo)?！拔以诰W(wǎng)上看到有公務(wù)員的報(bào)考通知，就想去試試唄?！睕]想到這一試，居然就通過了，這是江蘇一家地級(jí)市的公務(wù)員崗位。就在張琪懵懵懂懂地拿著入職前體檢通知單去體檢時(shí)事情發(fā)生了轉(zhuǎn)折。在排隊(duì)體檢的過程中，張琪聽到也許是未來同事的兩個(gè)人的對(duì)話：“這輩子的路基本上就定下來了，也許就是在這個(gè)單位平平安安、本本分分地度過……”聽到這句話的時(shí)候，張琪仿佛被刺了一下，這不是她想要的生活，她也不應(yīng)該在這個(gè)陌生的城市這樣終此一生，她的理想不是這樣的。最后的時(shí)刻，她反悔了，她毅然決然地拒絕了這份工作，而且是在當(dāng)時(shí)并沒有其他工作“兜底”的情況下。“既然決定了，就義無反顧地來上海找工作吧?！?/p>

重回上海，找到方向

一到上海，張琪就開始找工作。很快她看到了中科院神經(jīng)科學(xué)研究所胡海嵐博士團(tuán)隊(duì)擬招一名科研助理的信息。當(dāng)時(shí)（2008年），畢業(yè)于加州大學(xué)伯克利分校，在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的“圣地”之一，冷泉港研究所從事博士后研究的胡博士計(jì)劃回國(guó)加入中科院神經(jīng)科學(xué)研究所，這個(gè)時(shí)候相當(dāng)于“白手起家”，從實(shí)驗(yàn)室的裝修到儀器設(shè)備的購(gòu)買等都亟需一個(gè)工作人員幫助她。張琪恰在這時(shí)應(yīng)聘了這份科研助理的工作。事實(shí)上，在實(shí)驗(yàn)室籌建過程中，胡老師還沒有完全回國(guó)，所以基本上是張琪一個(gè)人在張羅。但是當(dāng)時(shí)的工資非常低，除了維持每個(gè)月最基本的生活開銷外，還要留出1 000元還本科時(shí)借的助學(xué)貸款，所以每個(gè)月都要精打細(xì)算。雖然錢少，但是那段時(shí)間卻是張琪人生非常重要的一個(gè)階段。

實(shí)驗(yàn)室成立后，張琪的主要職責(zé)本應(yīng)是實(shí)驗(yàn)室管理，包括人員、經(jīng)費(fèi)的管理等。其中的工作量并不少，但張琪不滿足于此，她希望自己能夠向著科研夢(mèng)想更進(jìn)一步。她主動(dòng)提出，希望能夠和課題組的博士研究生一樣，參與課題組的文獻(xiàn)和工作匯報(bào)，并且希望在參與他人課題之余，也能有自己的小課題。胡老師對(duì)此也很支持。對(duì)張琪來說，完全是跨專業(yè)領(lǐng)域的研究。胡老師主要從事情緒和情感行為的神經(jīng)生物學(xué)研究，轉(zhuǎn)向這些以前從未涉獵的領(lǐng)域難度之大不難想見，而且管理的工作并沒有減少。那段時(shí)間她在實(shí)驗(yàn)室里備了一個(gè)睡袋，如果晚上來不及回去就會(huì)在實(shí)驗(yàn)室里過一晚。張琪就這樣持續(xù)了三年“累并快樂著”的難忘時(shí)光。三年的積累讓她知道自己努力的方向在哪里了。同時(shí)，她也在思考自己是否達(dá)到了胡老師博士入門的標(biāo)準(zhǔn)，能否向胡老師提出讀博的申請(qǐng)。學(xué)生有這樣的上進(jìn)心而且已有三年的行動(dòng)，胡老師自然是很支持的，特意幫她爭(zhēng)取到了一個(gè)博士的名額。

賞罰各有道，定位關(guān)鍵區(qū)

2011年，經(jīng)考試后張琪正式成為胡老師的博士研究生。攻讀博士學(xué)位的5年期間，她的研究主要圍繞情感的神經(jīng)編碼展開。張琪說，我們的生活中充滿了七情六欲，喜樂哀愁。情緒使生命多姿多彩，也幫助人們趨利避害。但是，大腦如何讓人歡喜或悲傷？人們又怎樣被情緒的風(fēng)暴席卷而無法自拔？牽動(dòng)人的情緒變化的神經(jīng)活動(dòng)機(jī)制，也就是大腦如何編碼情緒卻一直是個(gè)謎。

情緒有多種分類方式：從效價(jià)上來區(qū)分，情緒可分正負(fù)，即喜歡和厭惡的；從強(qiáng)度上來區(qū)分，可分強(qiáng)弱。大腦劃分為不同的腦區(qū)，不同腦區(qū)之間相互聯(lián)系，協(xié)同執(zhí)行大腦功能。而大腦功能執(zhí)行的最小單位之一，也是大腦中的主要細(xì)胞類型之一，被稱為神經(jīng)元。大腦中和情緒關(guān)系最為密切的是前腦邊緣系統(tǒng)，包括伏隔核、杏仁核、海馬等系列皮層下腦區(qū)。這些腦區(qū)會(huì)被動(dòng)物的喜歡或者厭惡的情緒刺激所激活。然而，在這些腦區(qū)，是同一群神經(jīng)元同時(shí)對(duì)正性和負(fù)性刺激起反應(yīng)，還是不同的神經(jīng)元分別編碼不同的正負(fù)情緒呢？前人的方法由于分辨率不夠等原因，無法給出確切的答案。這也成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中亟待解決的問題之一。

為此，張琪與合作者在胡老師的指導(dǎo)下，發(fā)明了一種酪胺增強(qiáng)的免疫熒光與熒光原位雜交共染技術(shù)（TAI-FISH）。該技術(shù)巧妙地利用了神經(jīng)元活性標(biāo)記分子c-fos的信使核糖核酸（mRNA）和蛋白雙染色來對(duì)不同的刺激進(jìn)行區(qū)分。c-fos是一種可以快速響應(yīng)外界刺激的基因，在動(dòng)物受到刺激后迅速在大腦中表達(dá)，可以用于標(biāo)記刺激所激活的神經(jīng)元。通過先后給予動(dòng)物兩個(gè)不同的情緒刺激（正性的欣快情緒，如給予巧克力、嗎啡刺激；負(fù)性的厭惡情緒，如給予足底電擊、束縛刺激），間以恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔，則可以利用c-fos蛋白標(biāo)記第一個(gè)刺激激活的神經(jīng)元，c-fos 信使核糖核酸標(biāo)記第二個(gè)刺激激活的神經(jīng)元。同時(shí)引入酪氨酸信號(hào)放大系統(tǒng)放大蛋白信號(hào)，使得兩種刺激的信號(hào)分離更為清晰。改進(jìn)的TAI-FISH技術(shù)研究成果張琪以共同第一作者的身份發(fā)表在了《自然?實(shí)驗(yàn)手冊(cè)》（Nature Protocols）上。

2015年，受邀參加日本第11屆“希望會(huì)議”。圖為張琪與諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)獲得者梶田隆章教授的合照

利用TAI-FISH技術(shù)，張琪通過分別給予小鼠嗎啡和足底電擊刺激，發(fā)現(xiàn)在小鼠的前腦邊緣系統(tǒng)中存在著三種對(duì)相反情緒的編碼模式：重合、分離及錯(cuò)合。在中央杏仁核腦區(qū)，神

經(jīng)元呈現(xiàn)欣快和厭惡的分離模式；在下丘腦室旁核，同一群的神經(jīng)元同時(shí)應(yīng)答欣快和厭惡刺激，呈現(xiàn)重合模式；而伏隔核對(duì)相反情緒的編碼呈現(xiàn)出有趣的錯(cuò)合模式，即由兩群相互混雜但不重合的神經(jīng)元分別應(yīng)答欣快和厭惡的情緒刺激。在使用刺激對(duì)伏隔核的錯(cuò)合模式進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，欣快-欣快（或厭惡-厭惡）的刺激組合會(huì)呈現(xiàn)很大程度的神經(jīng)元重合模式，而欣快-厭惡的刺激組合則保持交錯(cuò)的應(yīng)答模式。這表示伏隔核可能是編碼情緒效價(jià)（正和負(fù)）的關(guān)鍵腦區(qū)，而下丘腦室旁核可能編碼情緒的強(qiáng)度信息（強(qiáng)和弱）。這項(xiàng)研究成果張琪以共同一作發(fā)表在了《自然?神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）上。

這項(xiàng)博士研究對(duì)已有的認(rèn)知有兩項(xiàng)重要貢獻(xiàn)：首先，之前由于技術(shù)所限無法深入研究不同刺激對(duì)應(yīng)神經(jīng)環(huán)路的相互關(guān)系，TAI-FISH技術(shù)可在單細(xì)胞層面和全腦范圍同時(shí)考察兩種不同刺激在同一動(dòng)物腦中的編碼模式，使同時(shí)考察多個(gè)神經(jīng)環(huán)路成為可能，這對(duì)腦研究領(lǐng)域的發(fā)展有促進(jìn)作用。其次，研究首次揭示了多個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元對(duì)于欣快或者厭惡刺激的應(yīng)答模式，提示了編碼情緒效價(jià)和強(qiáng)度的關(guān)鍵腦區(qū)。這對(duì)于研究腦神經(jīng)環(huán)路和腦疾病的深入研究乃至相關(guān)的藥物研發(fā)都非常有用，如以不同方式對(duì)大腦進(jìn)行刺激，特定性地激活對(duì)應(yīng)正性情緒的神經(jīng)元，從而改善抑郁等疾病。

解救癮君子也有賴情感密碼破解

五年博士研究，張琪對(duì)自己未來的發(fā)展和研究方向有了更明晰的認(rèn)識(shí)——今后將延續(xù)情緒編碼方面的研究，并希望進(jìn)一步與腦精神疾病研究結(jié)合。這時(shí)，與張琪之前有過合作的上海精神衛(wèi)生研究中心的袁逖飛研究員課題組正在招人，張琪希望研究的方向與袁老師課題組的需求正好一致。就這樣，張琪加入了上海市精神衛(wèi)生中心，從治療藥物成癮的角度開展情感編碼和神經(jīng)環(huán)路方面的研究，藥物成癮也是重大精神疾病之一。

藥物為什么會(huì)成癮？通常認(rèn)為與兩個(gè)誘因有關(guān)：一是由欣快感驅(qū)動(dòng)的，即用藥后人會(huì)感覺到快樂、興奮；二是由戒藥癥狀引發(fā)的，即藥停了以后會(huì)非常痛苦，從而導(dǎo)致復(fù)吸。目前除了人們通過媒體報(bào)道知道的嗎啡、冰毒、搖頭丸等以外，還出現(xiàn)了一些新型藥物，如芬太尼、笑氣等。由于監(jiān)管程序及法規(guī)更新流程等原因，這類藥物很多未能及時(shí)作為毒品進(jìn)行管制（2019年5月1日起，芬太尼類物質(zhì)列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補(bǔ)目錄》），但是引起的危害不容忽視。如最早用于手術(shù)麻醉，后用于奶油發(fā)泡等食品的笑氣，并未列入麻醉藥品或者精神藥品的管制目錄，而是作為普通化學(xué)品進(jìn)行管制（列入《危險(xiǎn)化學(xué)品目錄》），一些青少年可以在網(wǎng)上購(gòu)買，最后導(dǎo)致了藥物成癮。目前這類新型藥物成癮的數(shù)量還在增長(zhǎng)。一方面可能是因?yàn)槿藗兊囊庾R(shí)薄弱，不知道這些是會(huì)造成藥物成癮的隱形殺手；另一方面是因?yàn)樾滦退幬锍霈F(xiàn)得快，相關(guān)的監(jiān)管和法律沒有及時(shí)跟上（如一些新型藥物的分子結(jié)構(gòu)、藥效尚在檢測(cè)中，還沒有列在監(jiān)管清單上）。張琪也借此機(jī)會(huì)呼吁，社會(huì)應(yīng)該對(duì)新型藥物成癮問題給予更多的關(guān)注和重視。

在藥物成癮研究中，有一個(gè)假設(shè)認(rèn)為藥物成癮就是大腦的獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)

路被藥物“劫持”了。如上所述，伏隔核可能是編碼情緒效價(jià)的關(guān)鍵腦區(qū)，張琪進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)伏隔核中有一小群神經(jīng)元會(huì)特異性被嗎啡等獎(jiǎng)賞所激活，而且激活強(qiáng)度可能與獎(jiǎng)賞強(qiáng)度有關(guān)。如嗎啡、可卡因可以強(qiáng)烈激活這群神經(jīng)元，而巧克力激活神經(jīng)元的程度則大大減少。她推測(cè)，也許這群神經(jīng)元在藥物成癮及獎(jiǎng)賞編碼中有著重要作用。如果能夠?qū)@群神經(jīng)元進(jìn)行標(biāo)記，那么是否可以在攝取藥物時(shí)抑制欣快感對(duì)應(yīng)的神經(jīng)元，或在戒斷癥狀發(fā)生時(shí)抑制對(duì)應(yīng)的神經(jīng)元，從而抑制成癮形成和防止復(fù)吸。張琪目前正在動(dòng)物模型中研究成癮藥物作用的神經(jīng)環(huán)路，未來也希望能夠建立前腦邊緣系統(tǒng)情緒效價(jià)的圖譜，從而更有效地為治療腦精神疾病提供思路。

張琪說，研究腦精神活動(dòng)的科學(xué)家都相信，沒有無緣無故的情感和精神活動(dòng)，所有的意識(shí)、精神活動(dòng)都是有物質(zhì)基礎(chǔ)的，而這個(gè)物質(zhì)基礎(chǔ)為何物就是科學(xué)家希望能夠解答的。正是這份篤信在支撐著這些科學(xué)家?！斑@也是我們做腦科學(xué)研究的意義。我們離這個(gè)目標(biāo)還很遠(yuǎn)，也許窮我畢生之力都未能達(dá)到，但是它就像一個(gè)燈塔，指引著我朝這個(gè)方向前進(jìn)，希望有朝一日能夠解鎖人類大腦中的情感密碼。”