龔杰，肖峰，羊鎮(zhèn)宇，王強(qiáng)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院心臟中心，江蘇 無錫 214023)

冠心病仍是今后相當(dāng)長時間內(nèi)持續(xù)威脅我國人口健康的主要疾病。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)包含不穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死等3種類型，是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，其致死、致殘率極高，為冠心病最為嚴(yán)重的亞型[1]。近年來得益于經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的普及，ACS的死亡率、致殘率顯著下降[2]。包含阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)一直是PCI術(shù)后治療的基石。目前在我國上市應(yīng)用于臨床的P2Y12受體拮抗劑有氯吡格雷(clopidogrel)和替格瑞洛(ticagrelor)，前者為抗血小板力度較弱的第2代P2Y12受體拮抗劑，后者為抗血小板力度更強(qiáng)的新型P2Y12受體拮抗劑。氯吡格雷是上市時間最長、最早應(yīng)用的P2Y12受體抑制劑，其本身不具有活性，需經(jīng)過小腸吸收后經(jīng)過肝CYP450酶通道兩步作用產(chǎn)生活性產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用，影響因素較多，也受到CYP2C19、P2Y12、CYP3A4等基因型的影響，導(dǎo)致部分患者服用常規(guī)劑量氯吡格雷后血小板活性抑制不足，被稱為血小板高反應(yīng)性，早期也被稱作氯吡格雷抵抗[3]。而血小板高反應(yīng)性目前被認(rèn)為與PCI術(shù)后急性、亞急性支架內(nèi)血栓形成甚至晚期支架內(nèi)血栓的形成均有關(guān)系[4-6]。作為新型P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛本身具有活性，吸收后無需體內(nèi)生物學(xué)轉(zhuǎn)化，直接通過結(jié)合于P2Y12受體的二磷酸腺苷(ADP)的位點(diǎn)上，阻滯血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原的結(jié)合，起到抑制血小板聚集的作用[7]，其抗血小板作用強(qiáng)、個體差異小。

1 標(biāo)準(zhǔn)替格瑞洛的DAPT方案的困境

阿斯利康(Astra Zeneca)公司主導(dǎo)的PLATO研究提供了替格瑞洛在ACS的DAPT方面優(yōu)于氯吡格雷的臨床證據(jù)：以替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的DAPT(180 mg替格瑞洛負(fù)荷量服用，隨后90 mg早晚各口服1次)相對于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的DAPT(300～600 mg氯吡格雷負(fù)荷量服用，隨后75 mg每天1次)，1年內(nèi)能顯著減少包含心血管死亡、心肌梗死、腦卒中等主要終點(diǎn)事件(P=0.002 5),而主要出血事件未有明顯增加(P=0.880 3)?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，替格瑞洛被美國心臟病學(xué)會、歐洲心臟病學(xué)會等主流權(quán)威學(xué)會的ACS指南中得到一類推薦。

為了拓展替格瑞洛在其他類型冠心病的適應(yīng)證，阿斯利康公司隨后主導(dǎo)開展了系列大型多中心隨機(jī)對照研究。PEGASUS-TIMI 54研究[9]納入了21 161例過去1～3年內(nèi)有心肌梗死的患者，實(shí)驗(yàn)組服用阿司匹林+90 mg/60 mg替格瑞洛(T90/T60)，對照組服用阿司匹林+安慰劑，隨訪33個月后發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛90 mg與60 mg均能降低主要終點(diǎn)事件且作用相當(dāng)(T90vs.安慰劑：7.9%vs.9%，P=0.008；T60vs.安慰劑：7.8%vs.9%，P=0.004)，但心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction ，TIMI)大出血顯著高于安慰劑(T90vs.安慰劑：2.6%vs.1.1%，P<0.001；T60vs.安慰劑：2.3%vs.1.1%，P<0.001)。THEMIS研究納入了19 220例患有糖尿病的穩(wěn)定性冠心病患者，實(shí)驗(yàn)組服用阿司匹林聯(lián)合90 mg/60 mg替格瑞洛，對照組服用阿司匹林加安慰劑，中位數(shù)隨訪時間為39.9個月，研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛相比于安慰劑能降低主要終點(diǎn)事件(7.7%vs.8.5%，P=0.04)，然而安全終點(diǎn)TIMI大出血，替格瑞洛表現(xiàn)要差于安慰劑(2.2%vs.1.0%，P<0.001)[10]。在以上兩個針對非ACS急性期冠心病患者的DAPT研究中，替格瑞洛+阿司匹林的DAPT方案與阿司匹林單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy,SAPT)方案相比，一方面能降低心肌梗死、心血管死亡、腦卒中等缺血事件，但另一方面卻導(dǎo)致了TIMI大出血增加的風(fēng)險。臨床醫(yī)師因此會提出質(zhì)疑：對于穩(wěn)定性冠心病應(yīng)用強(qiáng)度較大的DAPT治療是否合適？

質(zhì)疑聲在2017年歐洲心臟學(xué)會會議期間達(dá)到巔峰，根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，整個2015年度替格瑞洛不良事件死亡率(即使用替格瑞洛的死亡例數(shù)在所有替格瑞洛引起不良事件例數(shù)的占比)相較于氯吡格雷高40%(P=1.52×10-20)[11]，2017年發(fā)表的CHANGE DAPT 研究納入了共2 062例植入新一代藥物洗脫支架的ACS患者，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量DAPT方案較氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量DAPT方案主要出血事件增高(2.7%vs.1.2%，P=0.02)，且缺血終點(diǎn)未能獲益[12]。TOPIC研究發(fā)現(xiàn)接受PCI的ACS患者使用阿司匹林合并新型P2Y12受體阻滯劑替格瑞洛或普拉格雷(prasugrel)治療1個月后轉(zhuǎn)換成阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，降低出血事件的同時并不增加缺血風(fēng)險[13]。盡管CHANGE DAPT研究為單中心真實(shí)世界研究，TOPIC研究為樣本量較少的多中心研究(共645例患者)，不足以撼動大樣本量的PLATO研究的結(jié)論，但ACS治療優(yōu)選替格瑞洛的DAPT方案遇到了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，回歸傳統(tǒng)氯吡格雷的DAPT方案的呼聲亦不在少數(shù)。比較意外的是，TOPIC研究引起了PCI術(shù)后DAPT治療的新趨勢——PCI術(shù)后DAPT降級治療(de-escalation therapy，亦譯為降階治療)。

2 降級DAPT的興起

降級抗血小板治療的策略是從權(quán)衡ACS患者血栓栓塞與出血風(fēng)險的矛盾而得出的，因?yàn)樵贏CS發(fā)生1個月內(nèi)患者的血栓栓塞風(fēng)險要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于出血風(fēng)險，因此需要高強(qiáng)度的抗血小板治療。而1個月后血栓栓塞風(fēng)險呈指數(shù)級別下降，出血風(fēng)險始終相對比較穩(wěn)定，未有降低；主要矛盾演變?yōu)槌鲅L(fēng)險，而此時強(qiáng)度相對較低的抗血小板治療能減少出血風(fēng)險，同時不增加栓塞風(fēng)險[14-15]。以上便是DAPT降級治療的理論基礎(chǔ)，降級治療目前被延伸推廣到冠心病PCI術(shù)后的DAPT治療。降級治療目前主要有如下3種方案，方案1：標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林DAPT方案治療1～3個月后更換為標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林DAPT方案，以TOPIC研究[13]為代表。方案2：標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林DAPT方案治療1～3個月后更換為標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛SAPT方案，以阿斯利康公司主導(dǎo)的GLOBAL LEADER研究[16]、TWILIGHT研究[17]為代表。方案3：標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林DAPT方案治療1～3個月后更換為小劑量的替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林DAPT方案。此外亦有標(biāo)準(zhǔn)劑量的普拉格雷降級為氯吡格雷或小劑量普拉格雷的方案，如TROPICAL-ACS研究[18]，GENERATIONS研究[19]、Elderly ACS 2研究[20]，均得出降級抗血小板治療在接受PCI的ACS患者治療中是切實(shí)可行的結(jié)論。由于普拉格雷在我國并未上市且本文篇幅有限，不做進(jìn)一步的闡述。

GLOBAL LEADER研究[16]納入15 968例ACS或穩(wěn)定性冠心病患者，研究組中使用1個月標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林，隨后單用替格瑞洛23個月；對照組中的ACS患者使用12個月替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林，隨后單用阿司匹林12個月，對照組中的穩(wěn)定性冠心病患者則使用12個月氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，隨后單用阿司匹林12個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)全因死亡和新發(fā)Q波心肌梗死等主要終點(diǎn)發(fā)生率及出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium，BARC)3/5級出血發(fā)生率無顯著差異。TWILIGHT研究[17]納入了7 119例兼具有高缺血風(fēng)險及高出血風(fēng)險的PCI術(shù)后患者，PCI術(shù)后進(jìn)行阿司匹林加替格瑞洛90 mg每天2次的標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案，3個月后隨機(jī)分為兩組，一組維持原標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案，另一組停用阿司匹林并以替格瑞洛SAPT治療，治療到1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)替格瑞洛單藥相較于替格瑞洛的DAPT方案能減少BARC 2、3、5型出血的主要終點(diǎn)事件(4.0%vs.7.1%，P<0.001),而缺血事件未增加。TWILIGHT研究的設(shè)計(jì)和結(jié)果與冠心病患者PCI術(shù)后缺血及出血主要矛盾的轉(zhuǎn)變較一致：通常在PCI術(shù)后的一段時間內(nèi)，患者的主要矛盾為血栓形成，之后血栓的風(fēng)險下降，主要矛盾是出血風(fēng)險。TWILIGHT研究也提示臨床醫(yī)生可以在PCI術(shù)后適時開始降低抗血小板強(qiáng)度治療。

3 小劑量替格瑞洛降級DAPT方案

降級DAPT治療方案3即ACS患者PCI術(shù)后小劑量替格瑞洛加阿司匹林的降級DAPT方案，最初是從PEGASUS-TIMI 54研究中得到啟發(fā)，研究者發(fā)現(xiàn)替格瑞洛60 mg與90 mg常規(guī)劑量具有幾乎相同的抗血小板力度及出血風(fēng)險[9]，于是當(dāng)時正在進(jìn)行中的THEMIS研究直接將原常規(guī)劑量的90 mg替格瑞洛替換為60 mg[10]。體內(nèi)試驗(yàn)也證實(shí)60 mg替格瑞洛抗血小板力度接近于常規(guī)劑量，Orme 等[21]入選了162例進(jìn)行擇期PCI的穩(wěn)定性冠心病患者，在服用常規(guī)劑量阿司匹林背景下，1 ∶1 ∶1隨機(jī)服用替格瑞洛90 mg(T90)、替格瑞洛60 mg(T60)及氯吡格雷75 mg(C75)，在PCI術(shù)前服用負(fù)荷量藥物后及PCI術(shù)后服用藥物1個月后發(fā)現(xiàn)T90、T60兩組較C75組均能顯著抑制血小板聚集率(均P<0.001),而前二者之間的血小板抑制能力無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。近期國內(nèi)劉大一等[15]發(fā)表小樣本單中心研究，在STEMI患者急診PCI術(shù)后1個月將常規(guī)劑量90 mg替格瑞洛降級為45 mg口服，一年后減量組TIMI出血事件發(fā)生率較替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量組低(6.8%vs.26%,P=0.01)。Wang等[22]納入了525例冠脈慢性完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)患者，分為3組,標(biāo)準(zhǔn)治療組替格瑞洛180 mg負(fù)荷量服用后隨后90 mg每日2次，替格瑞洛減量組為120 mg負(fù)荷量服用后隨后60 mg每日2次，氯吡格雷組為300 mg氯吡格雷負(fù)荷量服用后75 mg每日1次。一年后評價有效終點(diǎn)方面，T90、T60組主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)發(fā)生率要顯著低于C75 (7.3%vs.6.4%vs.14.2%,P=0.023),而T90與T60組間MACCE發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.748)；在安全終點(diǎn)方面，T90的主要出血及小出血發(fā)生率均高于T60、C75，而后二者之間未有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示60 mg替格瑞洛在常規(guī)冠脈介入治療中有替代90 mg的趨勢。

由于基因型的差異，東亞人群的血小板相對于歐美人群呈高反應(yīng)性，然而東亞人群表現(xiàn)為發(fā)生ACS或PCI后的缺血風(fēng)險較歐美人群低，出血風(fēng)險高；這條抗血小板領(lǐng)域的東亞悖論最初由韓國學(xué)者提出，目前逐漸得到包括中國在內(nèi)的東亞學(xué)者的共識[23-24]。東亞悖論使得60 mg替格瑞洛的低強(qiáng)度抗血小板成為占世界人口超過1/5的東亞人口冠心病治療的一種選擇。基于PEGASUS-TIMI 54研究的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了替格瑞洛60 mg應(yīng)用于1年以后的ACS患者，隨后也得到了歐洲心臟病學(xué)會指南及中國穩(wěn)定性冠心病指南作為ACS患者1年以后的抗血小板方案的Ⅱb類推薦[25-26]。然而盡管有體內(nèi)抗血小板試驗(yàn)的證據(jù)，也有小樣本的替格瑞洛在支架植入早期使用獲益的臨床試驗(yàn)，但是目前尚未有大型臨床研究能給出小劑量替格瑞洛PCI早期獲益的充足證據(jù)，因此目前尚未有指南推薦60 mg替格瑞洛應(yīng)用于支架植入1年以內(nèi)的抗血小板治療。但我們可以樂觀地期待不久會有更多的、特別是具有東亞人群特征的大型隨機(jī)對照研究會提供小劑量替格瑞洛在PCI早期應(yīng)用的循證結(jié)果。

4 小劑量替格瑞洛降級方案治療機(jī)制

多項(xiàng)體內(nèi)藥效動力學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，低劑量替格瑞洛的抗血小板活性能力接近或稍稍遜于標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛[27]。并且無論是替格瑞洛60 mg每天2次的維持量[21]，或45 mg每天2次的維持量[28]，抗血小板聚集能力均要強(qiáng)于氯吡格雷75 mg的維持劑量。ALTIC-2研究[29]急性心肌梗死后患者藥代動力學(xué)發(fā)現(xiàn)，低劑量替格瑞洛60 mg抗血小板能力要優(yōu)于同為新型P2Y12受體拮抗劑的低劑量普拉格雷5 mg，這一點(diǎn)最近也被日本學(xué)者Tateishi等[30]證實(shí)。其次在眾多大型隨機(jī)對照研究中，如PEGASUS-TIMI 54研究[9]、THEMIS研究[10]也證實(shí)低劑量替格瑞洛60 mg抗血小板力度接近于90 mg的常規(guī)劑量，以至于后續(xù)替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量方案直接替換為60 mg替格瑞洛方案。最后由于東亞人群抗血小板治療方面表現(xiàn)為缺血風(fēng)險低、出血風(fēng)險高的特征,低劑量替格瑞洛降級治療可能成為優(yōu)選。

5 小劑量替格瑞洛應(yīng)用展望

一方面由于氯吡格雷需要兩次體內(nèi)代謝導(dǎo)致個體血小板反應(yīng)性差異大從而應(yīng)用前景不佳，常規(guī)90 mg的替格瑞洛引起出血增多讓心內(nèi)科醫(yī)生望而生畏；另一方面新一代的藥物洗脫支架需要的DAPT時間更短，降級抗血小板的時間更早[31-32]；因此在東亞悖論的背景下，60 mg的替格瑞洛可能會在未來被廣泛應(yīng)用于PCI術(shù)后的早期DAPT治療。但是目前仍需更多大型的多中心隨機(jī)對照研究提供60 mg替格瑞洛早期應(yīng)用的循證依據(jù)，回答目前DAPT降級治療中關(guān)心的問題：① 60 mg替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林DAPT方案在90 mg替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)DAPT 1個月后的降級治療能否在不增加缺血風(fēng)險的前提下降低出血風(fēng)險？② ACS患者早期直接使用60 mg替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的DAPT方案是否優(yōu)于替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)DAPT方案？③ DAPT 1個月后，替換使用60 mg替格瑞洛的SAPT方案是否優(yōu)于90 mg替格瑞洛的SAPT方案？