曹俊， 唐佩軍， 朱烽烽， 周峰， 牛廣豪， 宋全， 潘韻芝， 楊薇

(蘇州大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院， 1. 藥劑科； 2. ICU，江蘇 蘇州 215131)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)的病原體為新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2)，主要傳播途徑為經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，自2019年12月開始，疫情從湖北武漢陸續(xù)蔓延至我國其他地區(qū)，在我國引起嚴(yán)重疫情并定為乙類傳染病。近期境外也相繼發(fā)現(xiàn)此類病例[1]，且呈增長趨勢，引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注。鑒于目前對于SARS-CoV-2沒有特效藥，特別是重癥患者，故2020年2月9日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院、中日友好醫(yī)院等多家醫(yī)院，聯(lián)合發(fā)布的《重癥新型冠狀病毒感染肺炎診療與管理共識》[2](以下簡稱《共識》)提到，對于COVID-19的普通型(含重癥高危因素)、重型、危重型都建議給予相應(yīng)不同劑量和療程的甲潑尼龍以抗炎并減少炎癥滲出。2020年3月4日，國家衛(wèi)健委制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[3](以下簡稱《診療方案》)提到，當(dāng)COVID-19患者的氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速，或者考慮機(jī)體炎癥反應(yīng)處于過度激活狀態(tài)的，根據(jù)病情在3～5 d的短時間內(nèi)推薦使用糖皮質(zhì)激素，但建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，需要特別注意的是，較大劑量使用糖皮質(zhì)激素時，產(chǎn)生的免疫抑制作用會延緩冠狀病毒在體內(nèi)的清除。本文現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素的藥物特點(diǎn)、在重癥肺炎中的應(yīng)用情況及藥學(xué)監(jiān)護(hù)等方面進(jìn)行梳理綜述，以期為抗擊COVID-19提供參考。

1 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，在臨床上應(yīng)用廣泛。糖皮質(zhì)激素通過擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞膜后[4]，可與胞質(zhì)內(nèi)特異的受體結(jié)合，誘導(dǎo)機(jī)體合成一些酶蛋白，來抑制某些炎癥蛋白如緩激肽、5-羥色胺、組胺等的基因表達(dá)，從而抑制這些致炎因子的產(chǎn)生，以降低患者的炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素也可以通過與細(xì)胞膜表面受體的結(jié)合，產(chǎn)生第二信使，以抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合成酶，從而降低一氧化氮水平，改善毛細(xì)血管擴(kuò)張，減輕細(xì)胞水腫等許多炎癥反應(yīng)，緩解毒血癥癥狀，達(dá)到快速抗炎作用，同時抑制肉芽組織形成，減輕炎癥后遺癥[5-6]。

糖皮質(zhì)激素[7-8]通過阻止蛋白水解酶的釋放，來阻止心肌抑制因子的合成、降低血管對收縮血管活性物質(zhì)的敏感性、改善微循環(huán)、擴(kuò)張收縮痙攣的血管、穩(wěn)定溶酶體膜、減少心肌抑制因子的形成、加強(qiáng)心肌收縮，從而恢復(fù)血管血流狀態(tài)、增加血流量，最終阻斷休克。

糖皮質(zhì)激素可影響體內(nèi)參與免疫反應(yīng)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞的生物學(xué)功能，使淋巴細(xì)胞的識別功能受到干擾、免疫母細(xì)胞的增殖受到阻斷、致敏淋巴細(xì)胞解體得到促進(jìn)，進(jìn)而使體液免疫被干擾、B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過程受到抑制，也可使巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬受到抑制，最終使生成的抗體減少，起到免疫抑制的作用[9]。

2 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)

長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時，常見的不良反應(yīng)主要如下[10]：全身性的醫(yī)源性庫欣綜合征；細(xì)菌、病毒和真菌等各種感染的加重；肌無力、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩；誘發(fā)或加劇消化系統(tǒng)的潰瘍，甚至造成消化道大出血或穿孔；導(dǎo)致高血壓、高血脂，甚至形成血栓；導(dǎo)致精神癥狀如焦慮、興奮、欣快或抑郁、失眠、性格改變，嚴(yán)重時可誘發(fā)精神失常、癲癇發(fā)作；致長期應(yīng)用激素的兒童生長發(fā)育受到影響。糖皮質(zhì)激素外用時，常見不良反應(yīng)為局部的，如皮膚萎縮變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著等，也可能致局部繼發(fā)感染，同時也會導(dǎo)致口周皮炎、酒渣鼻樣皮損及激素性青光眼、激素性白內(nèi)障等。

3 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用

3.1 糖皮質(zhì)激素常見的應(yīng)用情況

糖皮質(zhì)激素的給藥情況可分為以下幾種情況[10-11]：在治療慢性自身免疫性疾病時，需長期維持服用，療程一般大于3個月；在治療多器官受累性疾病時，生效后需減至維持劑量，療程多在3個月以內(nèi)；在治療感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病時，停藥需減量，療程多小于1個月；在危重癥患者的搶救時可給予沖擊劑量，療程多小于5 d(以甲潑尼龍為例，7.5～30.0 mg·kg-1·d-1)。沖擊治療[12]可阻止病變的急性惡化，在救治危重患者的情況下應(yīng)用，由于使用時機(jī)短，相對用藥風(fēng)險小，但也會有不良反應(yīng)，故在應(yīng)用前需要評估患者的適應(yīng)證和禁忌證。除了沖擊治療，在其他情況糖皮質(zhì)激素停藥時，需注意停藥反跳反應(yīng)，劑量均需要逐漸減量至停藥。

3.2 糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的應(yīng)用

在治療肺炎的早期，加用激素可使組織的滲出和水腫減少，可改善炎癥部位的毛細(xì)血管擴(kuò)張和白細(xì)胞浸潤，從而減輕炎癥反應(yīng)。在治療肺炎的后期，加用激素可使肺組織的毛細(xì)血管及成纖維細(xì)胞的增生得到抑制，改善炎癥部位的粘連，減少瘢痕形成，從而抑制肺纖維化的發(fā)生[13]。有研究指出[14]，流感病毒引起的肺炎與免疫系統(tǒng)的失控反應(yīng)有關(guān)，但激素是一把雙刃劍[15]，雖然可以減輕肺部炎癥反應(yīng)，但也會導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能受到抑制，病毒的清除速度減緩[16]。有研究[17-18]顯示糖皮質(zhì)激素用于重癥患者時，可降低患者病死率和縮短住院時間。但是，也有研究[19-20]表明激素可能使感染SARS的患者體內(nèi)病毒的清除時間延長、增加患者的病死率，甚至有報道[21]稱，激素在COVID-19治療中的臨床證據(jù)有限，不建議使用。故在治療COVID-19時需謹(jǐn)慎使用激素、權(quán)衡利弊、嚴(yán)格把握適應(yīng)證和用量[22]。

根據(jù)第七版《診療方案》的推薦，糖皮質(zhì)激素主要用于重型和危重型COVID-19患者的治療。病毒性肺炎的發(fā)生與所感染病毒的量、病毒自身的毒力及患者當(dāng)時的免疫狀態(tài)等因素密切相關(guān)[23]?！豆沧R》[1]指出COVID-19患者常在發(fā)病1周后病情進(jìn)展，可出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥，甚至可發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙。有研究指出[24]，在重癥肺炎時，患者體內(nèi)相對性皮質(zhì)功能不全，且炎性因子過度釋放，當(dāng)肺炎局部炎癥的擴(kuò)散或體內(nèi)產(chǎn)生瀑布樣炎性反應(yīng)時，可使患者器官功能衰竭甚至導(dǎo)致死亡，此時，通過應(yīng)用糖皮質(zhì)激素來進(jìn)行治療，可以調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)[25]，進(jìn)而抑制體內(nèi)的一些炎性反應(yīng)，改善肺及其他器官的功能[26]。據(jù)此，可以了解到，對于COVID-19患者而言，在重癥時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可縮短病程、降低病死率。

《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2011版)》[10]推薦甲潑尼龍，用于沖擊治療。甲潑尼龍，為中效糖皮質(zhì)激素，起效快[27]，半衰期短，對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用弱，水溶性強(qiáng)，能達(dá)到血漿高濃度進(jìn)而快速地控制癥狀并有抑制炎癥風(fēng)暴的作用。對于普通型COVID-19(含重癥高危因素)，《共識》[1]推薦給予小劑量糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍40 mg/d，2～3 d后減為20 mg/d，總時間5 d左右；對于重型，推薦給予甲潑尼龍40～80 mg/d，分次給藥，每2～3 d根據(jù)癥狀、體溫等逐步減量或者停用。如：每日2次，每次40 mg，2～3 d后可以改為早40 mg和晚20 mg，然后每日2次，每次20 mg，最后每日1次，每次240 mg，總時間7～10 d；對于危重型，推薦給予甲潑尼龍80～160 mg/d，分次給藥，具體減量根據(jù)輕度缺氧標(biāo)準(zhǔn)的要求，總時間7～10 d。

因此，對于病毒性肺炎，除了采用抗病毒治療外，使用激素來抗炎或調(diào)節(jié)免疫對重癥患者的治療也起了輔助作用。但需要引起注意的是，有多項(xiàng)研究[28-29]提示激素抑制了病毒性肺炎中重要的免疫機(jī)制，減少并抑制肺炎患者外周血中免疫因子的水平，可能導(dǎo)致病毒性肺炎患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后易繼發(fā)細(xì)菌感染[30]。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

鑒于糖皮質(zhì)激素的自身特性和使用時所致的不良反應(yīng)及與其他藥物的相互作用，在給重癥肺炎患者用藥時，需給予特別的藥學(xué)監(jiān)護(hù)以實(shí)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的合理使用。

4.1 關(guān)注患者過敏史

激素間可發(fā)生交叉過敏，使用前注意詢問相關(guān)的過敏史。

4.2 注意藥物相互作用

甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素主要通過CYP3A4代謝，若同時使用有肝藥酶誘導(dǎo)作用的藥物如卡馬西平、利福平等，可使激素過快代謝、血藥濃度降低，減弱藥效；若同時使用有肝藥酶抑制作用的藥物如口服避孕藥或利托那韋等，可使激素代謝減弱，血藥濃度增加，不良反應(yīng)增加。有條件時可監(jiān)測聯(lián)用藥物的血藥濃度，以及早了解激素對藥物代謝的影響情況。

4.3 避免停藥反應(yīng)

減量過快或突然停用正在中、大劑量長期使用的糖皮質(zhì)激素時，可出現(xiàn)停藥反跳作用，使原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重，還可致精神萎靡、乏力、甚至出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等。可通過先加大糖皮質(zhì)激素的劑量來處理停藥反應(yīng)，等患者狀態(tài)穩(wěn)定后，再慢慢減量。

4.4 兒童的應(yīng)用

由于激素對各系統(tǒng)的不良反應(yīng)，兒童各器官功能發(fā)育還不完善、對水電解質(zhì)等的調(diào)節(jié)能力弱[31]，故在長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時，為了避免對其生長和發(fā)育的影響，建議在有適應(yīng)證的情況下，嚴(yán)格按照年齡、體質(zhì)量(體表面積更佳),針對不同疾病給予相應(yīng)劑量的糖皮質(zhì)激素。

4.5 妊娠和哺乳期婦女的應(yīng)用

大劑量使用糖皮質(zhì)激素者不宜懷孕。不同激素對胎盤的穿透性和影響不同，如長效激素地塞米松可通過胎盤屏障[32]，且可影響胎兒發(fā)育，但目前沒有致畸的報道。而中效的潑尼松及其活性代謝產(chǎn)物潑尼松龍在通過胎盤后失去活性，在妊娠期可以使用。所有糖皮質(zhì)激素均可經(jīng)乳汁分泌[33]，可應(yīng)用生理劑量或維持劑量的糖皮質(zhì)激素，不影響哺乳，但若使用中等劑量、中程治療方案，為了避免對嬰兒造成不良影響，不建議哺乳。

4.6 對心血管系統(tǒng)的影響

使用糖皮質(zhì)激素時需注意滴注速度，過快可導(dǎo)致電解質(zhì)改變或心肌中毒甚至心源性猝死，故特別建議在激素沖擊治療時應(yīng)進(jìn)行連續(xù)的心電監(jiān)護(hù)[34]。高劑量的糖皮質(zhì)激素可能會增加血管平滑肌細(xì)胞對兒茶酚胺的反應(yīng)性[35]，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高和細(xì)胞骨架蛋白的重排，進(jìn)而通過影響電解質(zhì)、增加腎毒性、收縮血管等導(dǎo)致血壓迅速上升，故在使用時建議監(jiān)測患者血壓。

4.7 對骨骼及骨骼肌系統(tǒng)的影響

糖皮質(zhì)激素對成骨細(xì)胞影響大，可抑制其增殖和分化[36]，尤其在大量使用時，使得骨細(xì)胞內(nèi)鈣磷排泄增加，吸收減少，抑制了成骨細(xì)胞的活力，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨壞死，促進(jìn)了骨祖細(xì)胞凋亡[37]。建議在治療期間應(yīng)測量脊椎骨密度、血漿25-羥維生素D水平，也可以聯(lián)合加用鈣劑和維生素D以促進(jìn)鈣質(zhì)吸收，維持血鈣水平。糖皮質(zhì)激素作用的主要靶組織之一是骨骼肌,它可以影響和抑制葡萄糖在骨骼肌中的吸收、利用和糖原生成，并可促使肌糖原分解[38]，故重癥肌無力患者要慎用。

4.8 對胃腸道系統(tǒng)的影響

長期使用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胃酸的分泌、增加胃蛋白酶的合成，改變胃內(nèi)環(huán)境，使胃黏膜的屏障作用減弱[39]，這樣的胃內(nèi)環(huán)境也利于幽門螺旋桿菌的生長。這些都可誘發(fā)消化性潰瘍的產(chǎn)生，或者加重原先已存在的消化性潰瘍癥狀，引起出血、穿孔[40]。可通過應(yīng)用抑酸藥、抗酸藥胃黏膜保護(hù)劑等來預(yù)防[41]。同時患者自我觀察是否有黑便，以利于及時發(fā)現(xiàn)上消化道潰瘍所致的出血情況。

4.9 對電解質(zhì)的影響

糖皮質(zhì)激素有微弱的鹽皮質(zhì)激素作用[42]，在長時間應(yīng)用時可影響體內(nèi)的電解質(zhì)水平。鹽皮質(zhì)類激素中的醛固酮可對下丘腦-垂體-腎上腺軸進(jìn)行負(fù)反饋抑制，使得腎遠(yuǎn)曲小管的Na+-K+交換增多，進(jìn)而使遠(yuǎn)曲小管、集合管對Na+的重吸收增加，導(dǎo)致K+排出增加，K+主要從尿中排出，最終導(dǎo)致體內(nèi)電解質(zhì)紊亂，發(fā)生水鈉潴留和低鉀血癥[43]，建議可以通過口服氯化鉀片和食用香蕉等富鉀水果來予以糾正。

4.10 對血糖的影響

糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)肝糖原異生，增加肌肉蛋白及脂肪分解，以增加肝糖原異生的底物，同時抑制外周組織對葡萄糖的攝取及利用，最終使血糖升高[44-45]，用藥期間應(yīng)監(jiān)測血糖變化，特別是對于糖尿病患者。

5 小結(jié)

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，除了“三抗一抑制”的藥理作用外，還可對機(jī)體的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪及鉀、鈉等電解質(zhì)和水起調(diào)節(jié)作用，以穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)外環(huán)境。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是一個非常復(fù)雜的臨床問題，可能使患者獲益，在治療COVID-19時，主要還是建議在有危險因素或重癥、危重癥患者中使用，是COVID-19的輔助治療手段，且使用的時機(jī)、劑量和療程均需個體化，使用適應(yīng)證有待進(jìn)一步的研究。鑒于糖皮質(zhì)激素在應(yīng)用過程中的不良反應(yīng)及藥物相互作用，更需要臨床藥師對應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期達(dá)到安全合理用藥的目的。