左埒蓮1，歐 孜1，楊雪瑤1，李 婷1，何平平2，江麗萍1，王 剛3，歐陽新平

(南華大學 1.衡陽醫(yī)學院生理學教研室，神經(jīng)科學研究所，湖南省分子靶標新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心，神經(jīng)變性與認知障礙衡陽市重點實驗室；2.護理學院；3.附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 衡陽 421001)

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長于200個核苷酸的非蛋白質(zhì)編碼RNA，大多數(shù)lncRNAs由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，并被剪接和多腺苷酸化[1]。lncRNAs作為基因表達的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的調(diào)控作用[2-3]。其發(fā)揮功能的主要途徑是通過與染色質(zhì)修飾蛋白形成復合物，或與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)控靶基因的mRNA表達；作為競爭性內(nèi)源RNA(ceRNAs)與蛋白質(zhì)編碼基因序列競爭結(jié)合miRNA；作為小RNA(如miRNA、piRNA)的前體和mRNA降解的調(diào)節(jié)因子[2]。腫瘤相關(guān)的長鏈非編碼RNA(LncRNA)MALAT1能夠通過上述途徑，調(diào)控腫瘤細胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移等功能[3]。最近研究表明，MALAT1在腦組織中表達上調(diào)，激活ERK/MAPK信號通路，促進神經(jīng)突向外生長，抑制細胞死亡，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4]。本文旨在闡述MALAT1在神經(jīng)相關(guān)疾病如神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥、腦癱、神經(jīng)損傷、神經(jīng)性疼痛等中的分子機制作一綜述。

1 MALAT1與神經(jīng)退行性疾病

1.1 MALAT1與阿爾茲海默癥

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s Disease，AD)是一種異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，常表現(xiàn)為記憶的逐漸喪失[5]。在AD患者死后的腦組織中觀察到突觸喪失，可能與突觸縮放這一種補償性穩(wěn)態(tài)的失衡有關(guān)。該過程涉及神經(jīng)元興奮性和樹突結(jié)構(gòu)的改變[6]。研究表明，MALAT1可通過抑制miR-125b的表達，引起IL-6和TNF-α表達水平降低，IL-10表達水平增加，促進神經(jīng)突觸的增生，抑制神經(jīng)元凋亡。但具體如何改變IL-6，TNF-α，IL-10表達水平的分子機制尚不清楚[7]。

1.2 MALAT1與帕金森

流行病學研究表明，65歲以上中國人群中帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)患病率約為1.7%，呈逐年上升趨勢，給患者家屬和社會帶來沉重負擔。PD的臨床癥狀有靜態(tài)震顫，肌強直，運動遲緩，焦慮，抑郁，認知功能障礙等。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退化和喪失，以及腦組織中多巴胺水平的降低被認為是PD發(fā)生的主要原因[8]。

在體外，使用N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)處理MN9D多巴胺能神經(jīng)細胞系；同時在體內(nèi)，使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)處理C57BL/6小鼠，誘導PD。結(jié)果表明，在小鼠腦組織中，MALAT1和富含亮氨酸的重復激酶2(LRRK2)的表達水平增加，miR-205-5p的表達水平降低。進一步研究表明，MALAT1抑制MN9D細胞中miR-205-5p，促進miR-205-5p靶基因LRRK2的表達，誘導細胞凋亡。該分子機制，即，MALAT1/miR-205-5p/LRRK2調(diào)控軸的發(fā)現(xiàn)，有利于我們對PD發(fā)生發(fā)展分子機制的理解[9]。

1.3 MALAT1與腦缺血

缺血性腦損傷，或稱缺血性腦卒中，是世界范圍內(nèi)死亡和殘疾的主要原因。腦組織缺血會導致局部腦組織及其功能的損害，其損害程度與缺血時間長短及腦組織殘存血流量有關(guān)。短期不完全性缺血引起的是可逆性損害，但長時間的完全缺血或嚴重缺血會引起梗死。快速重建閉塞血管，然后及時再灌注，被認為是治療缺血性腦損傷最有效的方法之一。然而，這種治療方法可能引起隨后的缺血再灌注(I/R)損傷[10]。

已有研究表明，過表達，MALAT1通過抑制miR-181c-5p，促進HMGB1，加重缺血性腦組織的炎癥反應[11]。在MALAT1表達上調(diào)后，可通過海綿作用下調(diào)miR-429的表達，降低DEX(右美托咪定)對缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic Ischemic Brain Damage，HIBD)的腦保護作用，導致海馬神經(jīng)元的凋亡[12]。然而，在缺血再灌注(I/R)損傷后，MALAT1水平顯著降低，導致學習和記憶能力的下降，細胞凋亡以及梗塞體積的增加，其具體機制有待進一步研究[13]。

1.4 MALAT1與癲癇

癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，也是一種常見的慢性大腦疾病，容易引起大腦海馬損傷，其特征是具有持久的誘發(fā)癲癇發(fā)作的傾向，影響全世界超過5000萬人。有研究證實，反復癲癇樣放電早期導致神經(jīng)元的壞死，后期則誘發(fā)神經(jīng)元凋亡[14]。文獻報道，癲癇大鼠腦組織中，MALAT1和c-Met表達增加，而microRNA-101(miR-101)表達減少。進一步研究明確，MALAT1上調(diào)，通過與miR-101結(jié)合，促進c-Met的表達，激活PI3K/Akt信號通路，導致癲癇大鼠海馬神經(jīng)元自噬和凋亡。PI3K/Akt信號通路的抑制劑LY294002，可以逆轉(zhuǎn)MALAT1高表達引起的變化[15]。

2 MALAT1與精神分裂癥

精神分裂癥是一種影響約1%人口的衰弱性精神障礙，被認為是導致腦功能障礙的遺傳和環(huán)境因素組合的結(jié)果[16]。有研究評估了60例精神分裂癥患者和60例健康受試者外周血中HOXA-AS2、Linc-ROR、LncRNA MALAT1、MEG3、SPRY4-IT1、UCA1等6種lncRNAs的表達情況。其中在有關(guān)研究對象年齡相關(guān)的評估中發(fā)現(xiàn)HOXA-AS2，MALAT1和UCA1在患者組和對照組之間有顯著差異。MALAT1和UCA1的表達與患者病程呈正相關(guān)。在精神分裂癥患者海馬和額葉皮質(zhì)區(qū)，MALAT1表達下調(diào)，海馬神經(jīng)元的突觸密度降低。MALAT1可能參與精神分裂癥海馬神經(jīng)元突觸的生長過程，其機制尚不清楚[17]。

3 MALAT1與腦癱

腦癱(小兒腦性癱瘓)是嬰兒腦未發(fā)育完全時由于腦損傷所致神經(jīng)障礙綜合征，常表現(xiàn)為智力受損及行為異常[18]。糖氧剝奪復灌注(OGD/R)誘導凋亡的N2A神經(jīng)細胞(Mouse neuroblastoma N2A cells，是腦癱細胞模型)中，MALAT1、BDNF的表達，以及PI3K，Akt的磷酸化水平下調(diào)，miR-1上調(diào)。將維生素B1和維生素B12引入上述N2A神經(jīng)細胞中，LncRNA MALAT1、BDNF的表達，以及PI3K，Akt的磷酸化水平上調(diào)，miR-1下調(diào)。該研究表明，維生素B1和B12通過MALAT1/miRNA-1軸激活PI3K/Akt信號通路上調(diào)BDNF，減輕神經(jīng)損傷，抑制腦癱大鼠神經(jīng)元凋亡，改善腦癱大鼠的運動和記憶功能[19]。

4 MALAT1與脊髓損傷

脊髓損傷(Spinal Cord Injury，SCI)可導致永久性神經(jīng)缺陷，每年約有17,000例新病例。lncRNAs參與SCI致病過程的作用，包括神經(jīng)元丟失，星形膠質(zhì)細胞增殖和活化，脫髓鞘，小膠質(zhì)細胞激活和氧化損傷等[20]。減輕脊髓的氧化損傷對脊髓損傷的治療具有重要意義。H2O2能夠誘導PC12細胞(來自鼠嗜鉻細胞瘤的一種常用神經(jīng)細胞株)的凋亡。H2O2刺激經(jīng)過綠茶多酚(GTP)預處理的PC12細胞后，MALAT1表達明顯增加，β-catenin的表達水平，磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B(AKT)的磷酸化水平顯著升高。研究顯示，GTP通過上調(diào)MALAT1激活Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信號通路，減輕H2O2對PC12細胞的損傷，保護PC12細胞免受MALAT1下調(diào)誘導的氧化損傷[21]。

5 MALAT1與神經(jīng)性疼痛

神經(jīng)性疼痛(Neuropathic Pain,NP)是一種復雜的慢性疼痛狀態(tài)，其發(fā)病機制復雜。通常由影響軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的組織損傷引起功能失調(diào)或受損的神經(jīng)纖維向其他疼痛中心發(fā)出不正確的信號，引起神經(jīng)性疼痛[22]。已有研究發(fā)現(xiàn)臂叢神經(jīng)撕脫傷后，NP大鼠脊髓神經(jīng)元中MALAT1水平降低。在體外，MALAT1的減少導致神經(jīng)元自發(fā)電活動頻率增加，但對神經(jīng)元凋亡無影響。進一步分析表明，在谷氨酸刺激過程中，MALAT1表達下調(diào)的神經(jīng)元細胞內(nèi)鈣濃度的變化明顯大于正常神經(jīng)元。因此，MALAT1表達降低可能通過調(diào)節(jié)鈣離子濃度，增加脊髓神經(jīng)元興奮性從而誘導NP，但其這一結(jié)論有待進一步證實[23]。

6 MALAT1與七氟醚誘導的神經(jīng)毒性

七氟醚是一種新吸入麻醉藥，其物理性質(zhì)優(yōu)于現(xiàn)有吸入麻藥，誘導迅速，且組織攝取少，蘇醒也較快，對循環(huán)抑制也較輕[24]。近年來七氟醚被許多著名麻醉學專家譽為吸入麻醉的里程碑式藥物，并認為在兒童全麻誘導及其維持中有顯著優(yōu)勢。

但最近研究結(jié)果顯示，用七氟醚麻醉的大鼠，其海馬組織中MALAT1的表達升高，海馬神經(jīng)元細胞核固縮，部分神經(jīng)元呈新月形和多穗形，且無法回恢復，神經(jīng)元受損，甚至導致海馬神經(jīng)元數(shù)量缺失。研究結(jié)果顯示，在七氟醚麻醉的大鼠海馬組織中促凋亡標志蛋白Caspase 3和Bax表達增加，而抗凋亡標記蛋白Bcl-2表達降低，神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF和NGF的mRNA和蛋白表達降低。盡管，對于MALAT1如何調(diào)控海馬細胞中Caspase 3、Bax、Bcl-2、BDNF、以及NGF的表達，尚不清楚。但該研究結(jié)果表明，七氟醚是通過促進MALAT1的表達，導致海馬細胞的凋亡以及大鼠空間學習和記憶能力障礙[25]。

7 小結(jié)與展望

通過前文的描述，MALAT1與神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿茲海默癥、帕金森、精神分裂癥、癲癇等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)(如圖1所示)。MALAT1可以通過調(diào)控蛋白microRNA的表達、離子的濃度等不同的途徑，誘導神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展。其中MALAT1在阿爾茲海默癥、腦癱、腦缺血及脊髓損傷等疾病中上調(diào)，降低神經(jīng)元損傷，抑制神經(jīng)元凋亡，對神經(jīng)系統(tǒng)起到保護作用。而在帕金森、癲癇及與七氟醚誘導的神經(jīng)毒性中MALAT1的上調(diào)會誘導細胞的凋亡及神經(jīng)元的損傷。因此，MALAT1的異常上調(diào)，對不同的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展有不同的作用，這可能與其作用的具體分子機制有關(guān)。然而，目前對MALAT1具體是參與神經(jīng)系統(tǒng)疾發(fā)生發(fā)展的分子機制的研究，相對較少，有待于研究者進一步的研究。MALAT1在神經(jīng)系統(tǒng)中功能和分子機制的研究，有利于深入理解神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制，為相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、治療提供潛在分子標志物。

圖1 MALAT1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的分子機制