左埒蓮1，歐 孜1，楊雪瑤1，李 婷1，何平平2，江麗萍1，王 剛3，歐陽(yáng)新平

(南華大學(xué) 1.衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，神經(jīng)科學(xué)研究所，湖南省分子靶標(biāo)新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心，神經(jīng)變性與認(rèn)知障礙衡陽(yáng)市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.護(hù)理學(xué)院；3.附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長(zhǎng)于200個(gè)核苷酸的非蛋白質(zhì)編碼RNA，大多數(shù)lncRNAs由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，并被剪接和多腺苷酸化[1]。lncRNAs作為基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的調(diào)控作用[2-3]。其發(fā)揮功能的主要途徑是通過與染色質(zhì)修飾蛋白形成復(fù)合物，或與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)控靶基因的mRNA表達(dá)；作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNAs)與蛋白質(zhì)編碼基因序列競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miRNA；作為小RNA(如miRNA、piRNA)的前體和mRNA降解的調(diào)節(jié)因子[2]。腫瘤相關(guān)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)MALAT1能夠通過上述途徑，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移等功能[3]。最近研究表明，MALAT1在腦組織中表達(dá)上調(diào)，激活ERK/MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)突向外生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞死亡，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4]。本文旨在闡述MALAT1在神經(jīng)相關(guān)疾病如神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥、腦癱、神經(jīng)損傷、神經(jīng)性疼痛等中的分子機(jī)制作一綜述。

1 MALAT1與神經(jīng)退行性疾病

1.1 MALAT1與阿爾茲海默癥

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s Disease，AD)是一種異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，常表現(xiàn)為記憶的逐漸喪失[5]。在AD患者死后的腦組織中觀察到突觸喪失，可能與突觸縮放這一種補(bǔ)償性穩(wěn)態(tài)的失衡有關(guān)。該過程涉及神經(jīng)元興奮性和樹突結(jié)構(gòu)的改變[6]。研究表明，MALAT1可通過抑制miR-125b的表達(dá)，引起IL-6和TNF-α表達(dá)水平降低，IL-10表達(dá)水平增加，促進(jìn)神經(jīng)突觸的增生，抑制神經(jīng)元凋亡。但具體如何改變IL-6，TNF-α，IL-10表達(dá)水平的分子機(jī)制尚不清楚[7]。

1.2 MALAT1與帕金森

流行病學(xué)研究表明，65歲以上中國(guó)人群中帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)患病率約為1.7%，呈逐年上升趨勢(shì)，給患者家屬和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。PD的臨床癥狀有靜態(tài)震顫，肌強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)遲緩，焦慮，抑郁，認(rèn)知功能障礙等。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退化和喪失，以及腦組織中多巴胺水平的降低被認(rèn)為是PD發(fā)生的主要原因[8]。

在體外，使用N-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)處理MN9D多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞系；同時(shí)在體內(nèi)，使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)處理C57BL/6小鼠，誘導(dǎo)PD。結(jié)果表明，在小鼠腦組織中，MALAT1和富含亮氨酸的重復(fù)激酶2(LRRK2)的表達(dá)水平增加，miR-205-5p的表達(dá)水平降低。進(jìn)一步研究表明，MALAT1抑制MN9D細(xì)胞中miR-205-5p，促進(jìn)miR-205-5p靶基因LRRK2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該分子機(jī)制，即，MALAT1/miR-205-5p/LRRK2調(diào)控軸的發(fā)現(xiàn)，有利于我們對(duì)PD發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的理解[9]。

1.3 MALAT1與腦缺血

缺血性腦損傷，或稱缺血性腦卒中，是世界范圍內(nèi)死亡和殘疾的主要原因。腦組織缺血會(huì)導(dǎo)致局部腦組織及其功能的損害，其損害程度與缺血時(shí)間長(zhǎng)短及腦組織殘存血流量有關(guān)。短期不完全性缺血引起的是可逆性損害，但長(zhǎng)時(shí)間的完全缺血或嚴(yán)重缺血會(huì)引起梗死。快速重建閉塞血管，然后及時(shí)再灌注，被認(rèn)為是治療缺血性腦損傷最有效的方法之一。然而，這種治療方法可能引起隨后的缺血再灌注(I/R)損傷[10]。

已有研究表明，過表達(dá)，MALAT1通過抑制miR-181c-5p，促進(jìn)HMGB1，加重缺血性腦組織的炎癥反應(yīng)[11]。在MALAT1表達(dá)上調(diào)后，可通過海綿作用下調(diào)miR-429的表達(dá)，降低DEX(右美托咪定)對(duì)缺氧缺血性腦損傷(Hypoxic Ischemic Brain Damage，HIBD)的腦保護(hù)作用，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的凋亡[12]。然而，在缺血再灌注(I/R)損傷后，MALAT1水平顯著降低，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶能力的下降，細(xì)胞凋亡以及梗塞體積的增加，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[13]。

1.4 MALAT1與癲癇

癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，也是一種常見的慢性大腦疾病，容易引起大腦海馬損傷，其特征是具有持久的誘發(fā)癲癇發(fā)作的傾向，影響全世界超過5000萬(wàn)人。有研究證實(shí)，反復(fù)癲癇樣放電早期導(dǎo)致神經(jīng)元的壞死，后期則誘發(fā)神經(jīng)元凋亡[14]。文獻(xiàn)報(bào)道，癲癇大鼠腦組織中，MALAT1和c-Met表達(dá)增加，而microRNA-101(miR-101)表達(dá)減少。進(jìn)一步研究明確，MALAT1上調(diào)，通過與miR-101結(jié)合，促進(jìn)c-Met的表達(dá)，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，導(dǎo)致癲癇大鼠海馬神經(jīng)元自噬和凋亡。PI3K/Akt信號(hào)通路的抑制劑LY294002，可以逆轉(zhuǎn)MALAT1高表達(dá)引起的變化[15]。

2 MALAT1與精神分裂癥

精神分裂癥是一種影響約1%人口的衰弱性精神障礙，被認(rèn)為是導(dǎo)致腦功能障礙的遺傳和環(huán)境因素組合的結(jié)果[16]。有研究評(píng)估了60例精神分裂癥患者和60例健康受試者外周血中HOXA-AS2、Linc-ROR、LncRNA MALAT1、MEG3、SPRY4-IT1、UCA1等6種lncRNAs的表達(dá)情況。其中在有關(guān)研究對(duì)象年齡相關(guān)的評(píng)估中發(fā)現(xiàn)HOXA-AS2，MALAT1和UCA1在患者組和對(duì)照組之間有顯著差異。MALAT1和UCA1的表達(dá)與患者病程呈正相關(guān)。在精神分裂癥患者海馬和額葉皮質(zhì)區(qū)，MALAT1表達(dá)下調(diào)，海馬神經(jīng)元的突觸密度降低。MALAT1可能參與精神分裂癥海馬神經(jīng)元突觸的生長(zhǎng)過程，其機(jī)制尚不清楚[17]。

3 MALAT1與腦癱

腦癱(小兒腦性癱瘓)是嬰兒腦未發(fā)育完全時(shí)由于腦損傷所致神經(jīng)障礙綜合征，常表現(xiàn)為智力受損及行為異常[18]。糖氧剝奪復(fù)灌注(OGD/R)誘導(dǎo)凋亡的N2A神經(jīng)細(xì)胞(Mouse neuroblastoma N2A cells，是腦癱細(xì)胞模型)中，MALAT1、BDNF的表達(dá)，以及PI3K，Akt的磷酸化水平下調(diào)，miR-1上調(diào)。將維生素B1和維生素B12引入上述N2A神經(jīng)細(xì)胞中，LncRNA MALAT1、BDNF的表達(dá)，以及PI3K，Akt的磷酸化水平上調(diào)，miR-1下調(diào)。該研究表明，維生素B1和B12通過MALAT1/miRNA-1軸激活PI3K/Akt信號(hào)通路上調(diào)BDNF，減輕神經(jīng)損傷，抑制腦癱大鼠神經(jīng)元凋亡，改善腦癱大鼠的運(yùn)動(dòng)和記憶功能[19]。

4 MALAT1與脊髓損傷

脊髓損傷(Spinal Cord Injury，SCI)可導(dǎo)致永久性神經(jīng)缺陷，每年約有17,000例新病例。lncRNAs參與SCI致病過程的作用，包括神經(jīng)元丟失，星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和活化，脫髓鞘，小膠質(zhì)細(xì)胞激活和氧化損傷等[20]。減輕脊髓的氧化損傷對(duì)脊髓損傷的治療具有重要意義。H2O2能夠誘導(dǎo)PC12細(xì)胞(來自鼠嗜鉻細(xì)胞瘤的一種常用神經(jīng)細(xì)胞株)的凋亡。H2O2刺激經(jīng)過綠茶多酚(GTP)預(yù)處理的PC12細(xì)胞后，MALAT1表達(dá)明顯增加，β-catenin的表達(dá)水平，磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B(AKT)的磷酸化水平顯著升高。研究顯示，GTP通過上調(diào)MALAT1激活Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信號(hào)通路，減輕H2O2對(duì)PC12細(xì)胞的損傷，保護(hù)PC12細(xì)胞免受MALAT1下調(diào)誘導(dǎo)的氧化損傷[21]。

5 MALAT1與神經(jīng)性疼痛

神經(jīng)性疼痛(Neuropathic Pain,NP)是一種復(fù)雜的慢性疼痛狀態(tài)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。通常由影響軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的組織損傷引起功能失調(diào)或受損的神經(jīng)纖維向其他疼痛中心發(fā)出不正確的信號(hào)，引起神經(jīng)性疼痛[22]。已有研究發(fā)現(xiàn)臂叢神經(jīng)撕脫傷后，NP大鼠脊髓神經(jīng)元中MALAT1水平降低。在體外，MALAT1的減少導(dǎo)致神經(jīng)元自發(fā)電活動(dòng)頻率增加，但對(duì)神經(jīng)元凋亡無影響。進(jìn)一步分析表明，在谷氨酸刺激過程中，MALAT1表達(dá)下調(diào)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化明顯大于正常神經(jīng)元。因此，MALAT1表達(dá)降低可能通過調(diào)節(jié)鈣離子濃度，增加脊髓神經(jīng)元興奮性從而誘導(dǎo)NP，但其這一結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)[23]。

6 MALAT1與七氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性

七氟醚是一種新吸入麻醉藥，其物理性質(zhì)優(yōu)于現(xiàn)有吸入麻藥，誘導(dǎo)迅速，且組織攝取少，蘇醒也較快，對(duì)循環(huán)抑制也較輕[24]。近年來七氟醚被許多著名麻醉學(xué)專家譽(yù)為吸入麻醉的里程碑式藥物，并認(rèn)為在兒童全麻誘導(dǎo)及其維持中有顯著優(yōu)勢(shì)。

但最近研究結(jié)果顯示，用七氟醚麻醉的大鼠，其海馬組織中MALAT1的表達(dá)升高，海馬神經(jīng)元細(xì)胞核固縮，部分神經(jīng)元呈新月形和多穗形，且無法回恢復(fù)，神經(jīng)元受損，甚至導(dǎo)致海馬神經(jīng)元數(shù)量缺失。研究結(jié)果顯示，在七氟醚麻醉的大鼠海馬組織中促凋亡標(biāo)志蛋白Caspase 3和Bax表達(dá)增加，而抗凋亡標(biāo)記蛋白Bcl-2表達(dá)降低，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF和NGF的mRNA和蛋白表達(dá)降低。盡管，對(duì)于MALAT1如何調(diào)控海馬細(xì)胞中Caspase 3、Bax、Bcl-2、BDNF、以及NGF的表達(dá)，尚不清楚。但該研究結(jié)果表明，七氟醚是通過促進(jìn)MALAT1的表達(dá)，導(dǎo)致海馬細(xì)胞的凋亡以及大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力障礙[25]。

7 小結(jié)與展望

通過前文的描述，MALAT1與神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿茲海默癥、帕金森、精神分裂癥、癲癇等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)(如圖1所示)。MALAT1可以通過調(diào)控蛋白microRNA的表達(dá)、離子的濃度等不同的途徑，誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展。其中MALAT1在阿爾茲海默癥、腦癱、腦缺血及脊髓損傷等疾病中上調(diào)，降低神經(jīng)元損傷，抑制神經(jīng)元凋亡，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用。而在帕金森、癲癇及與七氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中MALAT1的上調(diào)會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡及神經(jīng)元的損傷。因此，MALAT1的異常上調(diào)，對(duì)不同的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展有不同的作用，這可能與其作用的具體分子機(jī)制有關(guān)。然而，目前對(duì)MALAT1具體是參與神經(jīng)系統(tǒng)疾發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制的研究，相對(duì)較少，有待于研究者進(jìn)一步的研究。MALAT1在神經(jīng)系統(tǒng)中功能和分子機(jī)制的研究，有利于深入理解神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制，為相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、治療提供潛在分子標(biāo)志物。

圖1 MALAT1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制