朱佳嫻 施綠燕 顓孫燕 張闖 俞佳寧

摘 要 通過對(duì)比歐盟、美國(guó)、日本所實(shí)施的藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder， MAH），分析借鑒國(guó)外MAH制度在批準(zhǔn)上市前和獲批上市后的監(jiān)管要求，結(jié)合我國(guó)MAH試點(diǎn)階段的監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)對(duì)持有人監(jiān)管要求提出建議，為完善我國(guó)藥品上市許可持有人制度提供參考。

關(guān)鍵詞 上市許可持有人 歐盟 美國(guó) 日本 監(jiān)管

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）01-0047-05

Institutional analysis and enlightenment of marketing authorization holders in EU， USA and Japan

ZHU Jiaxian*， SHI Lyuyan， ZHUANSUN Yan， ZHANG Chuang， YU Jianing**（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT By comparing the marketing authorization holder （MAH） implemented by EU， USA and Japan， this paper analyzes and draws lessons from the regulatory requirements of the overseas MAH system before and after the approval for marketing， and puts forward suggestions on the regulatory requirements of the owners in the light of the regulatory risks in the pilot phase of the MAH system in China， so as to provide references for perfecting the pilot system of the drug marketing license holders in China.

KEy WORDS marketing authorization holder； European Union； the United States； Japan； regulatory requirements

1 背景和概述

藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder， MAH）制度指擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)、集團(tuán)公司等主體，通過提出藥品上市許可申請(qǐng)獲得藥品上市許可批件，并對(duì)藥品質(zhì)量在其整個(gè)生命周期內(nèi)承擔(dān)主要責(zé)任的制度。在該制度下，上市許可持有人和生產(chǎn)許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個(gè)相互獨(dú)立的主體。2015 年11 月4 日，第十二屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第十七次會(huì)議通過了《全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》授權(quán)國(guó)務(wù)院在10個(gè)?。ㄊ校╅_展MAH試點(diǎn)工作，試點(diǎn)期為3年，并于2018年10月決定將試點(diǎn)工作期限延長(zhǎng)1年。我國(guó)修訂后的《藥品管理法》已于2019年12月1日正式實(shí)施，也標(biāo)志著我國(guó)上市許可持有人制度正式落地。

歐盟在其1965年頒布的Directive 65/65/EEC中就已有藥品上市許可申請(qǐng)人（Marketing Authorization Application， MAA）和MAH的定義，現(xiàn)行的Directive 2001/83/EC仍沿用了MAA和MAH的定義[1]。

美國(guó)《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》中以申請(qǐng)人（Applicant）和申請(qǐng)持有人（Applicant Holder）來表示藥品上市許可申請(qǐng)人和持有人，即便是疫苗類和治療用生物制品，相關(guān)制度也已實(shí)施超過30 多年[2]。

日本2005年4月1日起生效的修訂版《藥事法》中取消了原有生產(chǎn)許可與上市許可捆綁的模式，正式引入MAH制度，從而使日本成為亞洲第一個(gè)實(shí)行MAH制度的國(guó)家。

2 歐盟、美國(guó)、日本MAH制度分析

2.1 MAH申請(qǐng)對(duì)象及申請(qǐng)條件的對(duì)比分析

在歐盟，對(duì)藥品上市許可申請(qǐng)人類型未設(shè)限制，但MAH必須在歐盟境內(nèi)設(shè)立，若非歐盟境內(nèi)的企業(yè)或個(gè)人要成為MAH，應(yīng)在歐盟境內(nèi)成立公司或者授權(quán)給歐盟境內(nèi)銷售商，由銷售商申請(qǐng)上市該藥品。

在美國(guó)，任何人（包括自然人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會(huì)）均可提交藥品上市申請(qǐng)。若申請(qǐng)人在美國(guó)境內(nèi)沒有居住地或者營(yíng)業(yè)地點(diǎn)，必須指定境內(nèi)代理人負(fù)責(zé)FDA與境外MAH的溝通。

在日本，藥品上市許可申請(qǐng)前，相關(guān)的申請(qǐng)人需基于藥物質(zhì)量管理規(guī)范（Good Quality Practice， GQP）和藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（Good Vigilance Practice， GVP）符合性獲得銷售許可；同時(shí)該申請(qǐng)人的生產(chǎn)基地或者委托生產(chǎn)商需基于GMP符合性獲得生產(chǎn)許可。藥品上市許可申請(qǐng)人再基于申報(bào)藥品的質(zhì)量、安全、有效及相關(guān)數(shù)據(jù)，接受厚生勞動(dòng)省的審查，獲得該品種的制造銷售認(rèn)可（藥品上市許可），并成為MAH。MAH必須為在境內(nèi)設(shè)立的機(jī)構(gòu)，非日本設(shè)立的機(jī)構(gòu)需要通過日本境內(nèi)的代理MAH實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品在日本的上市，該代理MAH需要擁有同類醫(yī)藥產(chǎn)品的MAH許可證。

2.2 MAH申請(qǐng)范圍限制的對(duì)比分析

美國(guó)和歐盟對(duì)于申請(qǐng)上市許可的藥品類型沒有限制，且歐盟針對(duì)仿制藥、生物仿制藥、孤兒藥、先進(jìn)療法藥物等規(guī)定了特定的上市許可審評(píng)程序。美國(guó)和歐盟規(guī)定獲得藥品上市許可的品種都可以進(jìn)行委托產(chǎn)，并接受委托多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地。

日本對(duì)于申請(qǐng)上市許可的制劑類型沒有限制，但因《藥事法》修訂后，API、中間體、制劑原料等實(shí)施Master File制度，不需要進(jìn)行上市許可審評(píng)程序。厚生省規(guī)定可以委托藥品生產(chǎn)過程中的部分工序，但認(rèn)為將同一生產(chǎn)工序拆分在兩個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn)不可取，對(duì)中間體移動(dòng)會(huì)增加產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)或會(huì)增加產(chǎn)品質(zhì)量下降風(fēng)險(xiǎn)等情形不宜委托生產(chǎn)。并規(guī)定受托生產(chǎn)企業(yè)不得將受托生產(chǎn)工序再委托給別的生產(chǎn)企業(yè)，厚生省列出了片劑、膠囊劑、丸劑等11類制劑推薦的委托生產(chǎn)范圍，其他劑型的委托生產(chǎn)，一般由申請(qǐng)者特別提出其質(zhì)量保證和環(huán)境衛(wèi)生的情況后，給予個(gè)別審查[3]。

2.3 MAH許可要求及審批要求的對(duì)比分析

歐盟藥品上市許可審批有集中審批程序和成員國(guó)審批相認(rèn)程序兩種方式。通過藥品集中審批程序的歐盟的持有人藥品上市許可在任何一個(gè)成員國(guó)中均有效，即該藥品可在任意一個(gè)成員國(guó)的市場(chǎng)上自由銷售；成員國(guó)審批相認(rèn)程序可實(shí)現(xiàn)藥品在成員國(guó)間的上市。歐盟集中審評(píng)程序中，各成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段，申請(qǐng)人向EMA提交上市許可申請(qǐng)時(shí)，必須確定生產(chǎn)場(chǎng)地，受托生產(chǎn)企業(yè)須在歐盟境內(nèi)注冊(cè)，并獲得生產(chǎn)許可（由成員國(guó)頒發(fā)）。

美國(guó)上市許可分為臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市申請(qǐng)階段（新藥上市申請(qǐng)、仿制藥上市申請(qǐng)）兩個(gè)階段。FDA要求提交上市申請(qǐng)時(shí)一并提交受托生產(chǎn)企業(yè)或生產(chǎn)場(chǎng)地信息，實(shí)行藥品生產(chǎn)場(chǎng)地登記制度，不頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證。FDA在上市許可審批現(xiàn)場(chǎng)檢查中關(guān)注受托生產(chǎn)企業(yè)的cGMP符合性，若cGMP不合規(guī)的將不予批準(zhǔn)藥品上市申請(qǐng)。

日本申請(qǐng)上市許可的前置條件是獲得銷售許可證（MAH須獲得相應(yīng)類別或品種的銷售許可）和生產(chǎn)許可證（藥品生產(chǎn)企業(yè)須按劑型獲得生產(chǎn)許可證）。厚生勞動(dòng)省在審批藥品上市許可時(shí)，以MAH符合GQP、GVP規(guī)范評(píng)估是否有能力確保產(chǎn)品質(zhì)量和上市后安全，以生產(chǎn)企業(yè)或委托生產(chǎn)企業(yè)符合GMP規(guī)范評(píng)估是否能生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。

2.4 MAH變更及生產(chǎn)場(chǎng)地變更的審批要求對(duì)比分析

歐盟EMA對(duì)藥品上市許可的變更實(shí)行審批制。MAA可以在上市許可申請(qǐng)階段申請(qǐng)變更，MAH也可以在上市許可批準(zhǔn)后申請(qǐng)變更。美國(guó)FDA允許臨床試驗(yàn)申請(qǐng)人、上市申請(qǐng)人和上市許可持有人可以不是同一個(gè)人或同一機(jī)構(gòu)，依據(jù)法定程序在申請(qǐng)階段和申請(qǐng)批準(zhǔn)后提交變更申請(qǐng)或備案即可。日本厚生勞動(dòng)省對(duì)于持有人變更按備案制管理不需要審評(píng)，只要求受讓方以提交通知或說明的形式，說明受讓方接受許可轉(zhuǎn)讓的事實(shí)。

歐盟、美國(guó)、日本對(duì)于藥品批準(zhǔn)上市后，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更的審批要求基本類似。均要求MAH主動(dòng)提交生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請(qǐng)，由MAH變更情況的風(fēng)險(xiǎn)程度和變更類型決定采取前置許可、備案或通知中一種方式進(jìn)行。

2.5 藥品上市許可人藥物警戒要求的對(duì)比分析

歐盟要求所有藥品生產(chǎn)企業(yè)都必須建立適當(dāng)?shù)乃幬锞湎到y(tǒng)，并在產(chǎn)品上市申請(qǐng)中提交藥物警戒體系的詳細(xì)描述。歐盟法規(guī)要求，MAH應(yīng)負(fù)責(zé)上市后藥物警戒，并定期提交報(bào)告，應(yīng)配備專職人員（qualified person for pharmacovigilance， QPPV）主要負(fù)責(zé)建立和管理企業(yè)的藥物警戒體系，該QPPV應(yīng)居住在歐盟境內(nèi)，并且配備候補(bǔ)人員，在QPPV不在期間承擔(dān)相關(guān)工作。MAH應(yīng)保存持有品種所有疑似藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction， ADR）的詳細(xì)記錄，對(duì)嚴(yán)重、疑似嚴(yán)重和非預(yù)期疑似嚴(yán)重的ADR等須在收到報(bào)告后15內(nèi)及時(shí)上報(bào)。同時(shí)通過定期安全性更新報(bào)告將所有的ADR信息提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)，遞交頻率為上市后前2年內(nèi)至少6個(gè)月1次，第3年和第4年內(nèi)至少1年1次，第5年開始每3年1次，或根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求立即遞交。歐盟要求藥物警戒數(shù)據(jù)和文件應(yīng)保存至上市許可終止后至少10年。歐盟接受MAH將藥物警戒系統(tǒng)的某些活動(dòng)委托給第三方，但MAH仍應(yīng)對(duì)藥物警戒負(fù)全部責(zé)任。

FDA要求申請(qǐng)人必須開展藥品不良事件監(jiān)測(cè)工作，及時(shí)審閱上市后收集到的、上市后臨床試驗(yàn)獲得的、文獻(xiàn)報(bào)道的所有ADR信息。ADR報(bào)告頻率分為15 d報(bào)告和定期報(bào)告：對(duì)嚴(yán)重和非預(yù)期的ADR應(yīng)在收到報(bào)告后15 d內(nèi)盡快報(bào)告；上市3年之內(nèi)藥品每季度對(duì)15 d報(bào)告以外的其他報(bào)告進(jìn)行定期報(bào)告，之后每年定期報(bào)告。MAH必須將所有ADR記錄保存10年[4-5]。

日本上市后評(píng)價(jià)主要包括上市后再評(píng)價(jià)和上市后再審查，日本出臺(tái)《藥品上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Post-marketing Study Practice， GPSP），該規(guī)范對(duì)上市后研究和ADR報(bào)告等作出了詳細(xì)規(guī)定[6]。《藥事法》第14條第4款指出：上市后再審查制度為在新藥批準(zhǔn)后一段時(shí)間內(nèi)通過再審查確認(rèn)新藥批準(zhǔn)用法和用量的有效性、安全性以及質(zhì)量。根據(jù)不同類型的新藥類型，在審查期限一般為6-10年不等。再審查期間MAH應(yīng)：①遵照藥品上市后研究質(zhì)量管理規(guī)范開展使用結(jié)果調(diào)查；②在藥品上市后的6個(gè)月內(nèi)以發(fā)現(xiàn)安全風(fēng)險(xiǎn)為目的開展上市后立即調(diào)查；③個(gè)別藥品被要求開展上市后臨床試驗(yàn)；④開展藥品不良事件收集和報(bào)告；⑤提交安全性定期報(bào)告，前2年內(nèi)每半年1次提交安全性定期報(bào)告，之后每年1次；⑥實(shí)施藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。

2.6 藥品上市許可人上市后安全性研究要求的對(duì)比分析

歐盟規(guī)定，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以要求持有人開展上市后安全性研究。需要開展上市后安全性研究的情況通常包括：新藥、存在臨床不確定動(dòng)物毒性的藥物、安全性不明確的藥物等。MAH應(yīng)根據(jù)監(jiān)管部門的要求提交進(jìn)展報(bào)告或者每年提交研究進(jìn)展報(bào)告。

FDA發(fā)布了《藥品上市后研究和臨床試驗(yàn)指南》，在發(fā)現(xiàn)獲批藥品存在新的安全性信息時(shí)，可以要求持有人開展上市后研究，分為上市后要求研究和上市后承諾。聯(lián)邦法規(guī)授予FDA權(quán)力在以下幾種情況下，可以向申請(qǐng)人提出上市后研究要求：①加快程序?qū)徟乃幤?；②依?jù)動(dòng)物藥效學(xué)研究結(jié)果審批的藥品；③兒童用藥的延遲研究；④新批準(zhǔn)的處方新藥及新生物制品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。FDA有權(quán)根據(jù)研究結(jié)果要求持有人修改說明書、制訂風(fēng)險(xiǎn)最小化管理計(jì)劃等[7-8]。

日本《藥事法》設(shè)立藥品再審査制度。在此制度下，新藥批準(zhǔn)只給予臨時(shí)銷售許可，永久許可則須根據(jù)再審査的結(jié)果決定是否獲得。再審査期內(nèi)，MAH應(yīng)按照GVP和GPSP規(guī)定主動(dòng)收集藥品安全性、有效性信息，并提交給PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，是厚生省醫(yī)藥食品局下屬的藥品和醫(yī)療器械審評(píng)、檢查、評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)）。PMDA除根據(jù)再審査申請(qǐng)對(duì)藥品療效性、安全性及質(zhì)量進(jìn)行重新評(píng)估外，還會(huì)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查根據(jù)再審查的結(jié)果，PMDA可以做出不通過（撤銷批準(zhǔn)）、有條件通過（需刪除或修改某些適應(yīng)證或修改說明書）或完全通過的決定[9]。

2.7 藥品上市許可人賠償保障能力要求的對(duì)比分析

歐盟不良反應(yīng)賠償救濟(jì)機(jī)制為保險(xiǎn)模式，以德國(guó)為例，要求MAH為持有產(chǎn)品購(gòu)買商業(yè)保險(xiǎn)（向保險(xiǎn)公司購(gòu)置責(zé)任保險(xiǎn)，賠償金由保險(xiǎn)公司承擔(dān)）或提供金融擔(dān)保（與歐盟的金融機(jī)構(gòu)約定，由該金融機(jī)構(gòu)承擔(dān)或提供保障），并對(duì)補(bǔ)償資金及強(qiáng)制保險(xiǎn)的金額（單次保額和每年保額）作出規(guī)定。

美國(guó)藥品不良反應(yīng)行政補(bǔ)償制度主要針對(duì)疫苗。美國(guó)于1986 年制定了《國(guó)家兒童疫苗傷害法》，以法律的形式對(duì)疫苗受害者補(bǔ)償制度做出了規(guī)定，美國(guó)政府建立了基金配合制度，一方面通過劃撥國(guó)庫的部分資金建立了專項(xiàng)疫苗損害補(bǔ)償信托基金，另一方面針對(duì)處于補(bǔ)償范圍內(nèi)的疫苗生產(chǎn)企業(yè)和進(jìn)口企業(yè)強(qiáng)制征收疫苗稅[10]。美國(guó)責(zé)任保險(xiǎn)模式主要依靠市場(chǎng)手段，無論是聯(lián)邦政府還是州政府都不強(qiáng)制要求制藥企業(yè)購(gòu)買產(chǎn)品責(zé)任保險(xiǎn)，但合作的第三方機(jī)構(gòu)，如批發(fā)商、受托研究機(jī)構(gòu)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，在簽訂的委托協(xié)議中一般都有購(gòu)買產(chǎn)品責(zé)任保險(xiǎn)的內(nèi)容。鑒于美國(guó)嚴(yán)格的產(chǎn)品責(zé)任法律制度，大型制藥企業(yè)或集團(tuán)公司一般都積極購(gòu)買產(chǎn)品責(zé)任保險(xiǎn)，保護(hù)自身的利益并將風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移至保險(xiǎn)公司，有些大型的制藥企業(yè)甚至購(gòu)買超額保險(xiǎn)，用以支付非常嚴(yán)重的產(chǎn)品責(zé)任損失。

日本的不良反應(yīng)賠償機(jī)制為賠償加補(bǔ)償，不良反應(yīng)救濟(jì)機(jī)制為基金模式，救濟(jì)基金由政府撥款和企業(yè)繳費(fèi)組成，救濟(jì)的認(rèn)定、發(fā)放、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)均由政府部門決定進(jìn)行[11]。

3 國(guó)外MAH制度對(duì)我國(guó)的啟示

我國(guó)MAH試點(diǎn)工作大力促進(jìn)了創(chuàng)新藥物的審批上市，大部分MAH試點(diǎn)品種以優(yōu)先審評(píng)程序獲得批準(zhǔn)，特別對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)劑型和生物制品類型的創(chuàng)新藥，建議在我國(guó)目前已建立的新藥監(jiān)測(cè)期、再評(píng)價(jià)和再注冊(cè)等制度基礎(chǔ)上，加強(qiáng)持有人對(duì)新藥上市后安全監(jiān)測(cè)和藥物警戒管理的監(jiān)管，促進(jìn)創(chuàng)新藥物的上市后監(jiān)管。并制定頒布我國(guó)的藥品上市后研究規(guī)范、藥物警戒規(guī)范或指南，指導(dǎo)持有人及藥品生產(chǎn)企業(yè)做好上市后安全監(jiān)測(cè)工作。同時(shí)在持有人按要求購(gòu)買商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)或簽訂擔(dān)保協(xié)議的基礎(chǔ)上，建立藥品不良反應(yīng)補(bǔ)償制度，達(dá)到有效分散風(fēng)險(xiǎn)的效果。

我國(guó)藥品上市許可持有人監(jiān)管制度仍待進(jìn)一步完善，現(xiàn)行《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》規(guī)定的試點(diǎn)藥物類型包括新藥、仿制藥、通過質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品、整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的藥品生產(chǎn)企業(yè)持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品，但明確指出精神藥品、麻醉藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、預(yù)防用生物制品、血液制品不納入試點(diǎn)藥品范圍[12]。我國(guó)新修訂《藥品管理法》規(guī)定，血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品不得委托生產(chǎn)（國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門另有規(guī)定的除外）。為進(jìn)一步鼓勵(lì)創(chuàng)新，優(yōu)化資源配置，加快創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，建議逐步放開對(duì)于申請(qǐng)上市許可的藥品類型限制，并基于風(fēng)險(xiǎn)考慮允許多點(diǎn)委托和分段委托。

4 結(jié)語

我國(guó)從MAH試點(diǎn)階段開始，加快創(chuàng)新藥上市，促進(jìn)制藥行業(yè)資源配置，刺激研發(fā)創(chuàng)新，提升行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)能力已初見成效。隨著MAH試點(diǎn)品種的陸續(xù)獲批和上市銷售，上市后監(jiān)管壓力持續(xù)上升，但與MAH制度配套的監(jiān)管制度還未完全建立。在監(jiān)管過程中，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)如何承擔(dān)好引導(dǎo)者和監(jiān)督者的責(zé)任，促進(jìn)MAH持有人履行藥品全生命周期的安全、有效和質(zhì)量可控責(zé)任尤為重要。

MAH制度在歐盟、美國(guó)、日本已實(shí)施多年，本文通過對(duì)比歐盟、美國(guó)、日本在實(shí)施MAH制度中批準(zhǔn)上市前和獲批上市后的監(jiān)管要求，從上市前MAH申請(qǐng)范圍、審批要求、變更審批和上市后藥物警戒要求、安全性研究要求、賠償保障能力等方面進(jìn)行綜述和對(duì)比，并提出了對(duì)我國(guó)上市許可持有人制度下監(jiān)管層面的啟示，為建立健全我國(guó)藥品上市許可持有人配套監(jiān)管制度提供參考。

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