崔立慧，馬靜，袁麗華，湯守香，李士榮

作者單位：1南京市大廠醫(yī)院（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)），a呼吸內(nèi)科，b藥劑科，江蘇 南京 210044；2南京市兒童醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210008

抗腫瘤藥物是一類具有細(xì)胞毒特性，殺傷機體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時，往往對正常細(xì)胞也有殺傷作用［1］。兒童因其獨特的生理特點，對藥物的反應(yīng)性、耐受性等與成年人不盡相同［2］，加之抗腫瘤藥的毒副作用大、不良反應(yīng)發(fā)生率高［3］，所以說明書需更加規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)。用于兒童的抗腫瘤藥物必須標(biāo)明兒童劑量換算、藥品不良反應(yīng)、禁忌等信息，以方便臨床安全合理用藥。近年來，國內(nèi)已有文獻報道抗腫瘤藥物標(biāo)注信息缺損，不規(guī)范現(xiàn)象［1，3-5］，但針對兒童用抗腫瘤藥物研究較少［2，4］，不是研究所有兒童藥物［6］就是僅研究兒童血液抗腫瘤藥物［2］，存在一定局限性。本研究納入76 份兒童用抗腫瘤藥物藥品說明書，對其所有標(biāo)注內(nèi)容進行調(diào)查分析（尤其關(guān)注兒童信息的標(biāo)注），為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

收集2018年3 月至2019年3 月南京市兒童醫(yī)院和南京市大廠醫(yī)院所有兒童用抗腫瘤藥物藥品說明書76 份，其中口服制劑19 份，注射制劑57 份；進口（含合資）33 份，國產(chǎn)43 份，選取每種抗腫瘤藥物的最新版藥品說明書，依據(jù)《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》（以下簡稱細(xì)則）［7］、《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》［8］等相關(guān)規(guī)定，對其所有信息進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 品種分布本次調(diào)查共收集常用抗腫瘤藥物說明書76 份：口服劑19 份（占25.00%），注射劑57份（占75.00%）。注射劑為注射液和粉針劑兩種，口服劑為膠囊劑和片劑兩種。國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品說明書43份（56.58%），進口（含合資）的藥品說明書33份（占43.42%）。

2.2 說明書中兒童用藥信息調(diào)查結(jié)果76 份抗腫瘤藥物說明書中用法用量、兒童用藥、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、藥物過量、藥理毒理、藥代動力學(xué)項下（共8 個項目）有關(guān)兒童信息標(biāo)注情況見表1。項目中，考察項目如標(biāo)注“尚不明確”、“尚無足夠用藥資料”、“未進行該實驗且無可靠參考文獻”等均以未標(biāo)注記錄。由表1 可以看出無論是口服劑、注射劑，還是進口、國產(chǎn)，禁忌、藥物過量項下有關(guān)兒童信息的標(biāo)注率都很低，其中口服劑的說明書禁忌中關(guān)于兒童信息的標(biāo)注率是0%；進口藥品的說明書較國產(chǎn)說明書相對完善。

2.3 用法用量項中兒童用藥劑量調(diào)整依據(jù)調(diào)查結(jié)果76 份抗腫瘤藥物說明書中兒童用法用量的標(biāo)注按照體重、體表面積、體重或體表面積、直接給出劑量、模糊標(biāo)注、未標(biāo)注進行統(tǒng)計分析，具體見表2。由表2 可以看出，本次研究雖均為兒童常用抗腫瘤藥物的說明書，但未標(biāo)注率均在48.84%以上，注射劑、口服劑標(biāo)注情況基本相同，但進口的未標(biāo)注率較高，為63.64%，與其部分劑量換算情況標(biāo)注在兒童用藥項中有關(guān)。

表1 常用抗腫瘤藥物說明書基本項中兒童用藥相關(guān)信息的統(tǒng)計分析/份（%）

表2 常用抗腫瘤藥物說明書中兒童用藥劑量的統(tǒng)計分析/份（%）

2.4 兒童用藥項中兒童信息調(diào)查結(jié)果兒童用藥的標(biāo)注按照規(guī)定幾歲以下禁用或慎用、標(biāo)注或詳見“用法用量”、使用時需注意不良反應(yīng)及對性腺影響、兒童禁止肌內(nèi)注射等進行統(tǒng)計，具體見表3。注射劑與口服劑，進口與國產(chǎn)說明書標(biāo)注情況基本相同；而抗菌藥物類藥品說明書，其進口藥的明確標(biāo)注率明顯高于國產(chǎn)藥品［9］。進口藥物標(biāo)注“（安全性有效性）尚不明確”的比例為45.45%，而國產(chǎn)藥為27.91%。

2.5 同一成分不同廠家的標(biāo)注差異對76份抗腫瘤藥物說明書中28 組同一成分、給藥途徑，不同生產(chǎn)廠家說明書中關(guān)于兒童信息標(biāo)注差異進行統(tǒng)計分析，見表4。結(jié)果顯示兒童用藥、兒童劑量換算項差異較多，差異率大于35%；藥物過量、禁忌項差異少，差異率低于10%，但相同均因為說明書中該項目未標(biāo)注兒童相關(guān)信息，見表4。劑量換算存在差異的10 組同一成分不同廠家抗腫瘤藥物說明書基本信息見表5（甲氨蝶呤、培美曲塞二鈉劑量換算存在差異各有三個生產(chǎn)廠家，分別算為2組）。

表3 常用抗腫瘤藥物說明書兒童用藥信息的統(tǒng)計分析/份（%）

表4 同一成分不同廠家抗腫瘤藥物說明書兒童用藥信息的比較

3 討論

3.1 兒童常用抗腫瘤藥說明書中關(guān)于兒童信息標(biāo)注率不高美國早在2013年就對說明書中兒童資料的標(biāo)注位置、內(nèi)容等有了詳細(xì)規(guī)定［10］，而我國則要求簡單［6］，使得我國藥品說明書關(guān)于兒童信息標(biāo)注率不高。本次研究的76 份兒童常用抗腫瘤藥物說明書中，基本項目中有關(guān)兒童信息標(biāo)注率均較低，約50%未標(biāo)注，其中禁忌項中關(guān)于兒童用藥的標(biāo)注最低，標(biāo)注的內(nèi)容也過于簡單（如“兒童禁用”），卻未對禁用或慎用的具體情況作詳細(xì)說明?；驑?biāo)注混亂，將這部分內(nèi)容標(biāo)注到兒童用藥項下。用法用量、兒童用藥中關(guān)于兒童信息的標(biāo)注率分別為31.58%、39.47%（不包括“酌減”、“用藥遵醫(yī)囑”等字樣標(biāo)注），均低于上海市兒童常用抗腫瘤藥的標(biāo)注情況［2］，這嚴(yán)重的影響了兒童腫瘤疾病的治療。有的說明書雖然標(biāo)注了不良反應(yīng)、藥代動力學(xué)、禁忌等相關(guān)信息，但標(biāo)注位置分散，比較混亂，尤其是進口藥品說明書，容易被臨床忽略。

表5 常用抗腫瘤藥物說明書10組兒童劑量換算有差異藥品基本信息

近年來，兒童惡性腫瘤患病率、死亡率呈逐年上升趨勢，成為僅次于意外事故的第二死亡原因［11］。抗腫瘤藥兒童專用藥的缺乏，成人用抗腫瘤藥兒童用藥信息缺失的現(xiàn)狀，大大影響了兒童用藥的安全性。建議針對兒童用藥信息規(guī)定的不明確，藥品質(zhì)量管理部門加強監(jiān)督、推動藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書進行修訂；針對兒童用藥信息的不完善，鼓勵企業(yè)或科研單位多研發(fā)兒童專用抗腫瘤藥，同時完善現(xiàn)有成人抗腫瘤藥在兒童中的應(yīng)用信息。

3.2 用法用量中兒童劑量表述不規(guī)范用法用量是直接關(guān)系臨床用藥安全與療效。美國醫(yī)藥協(xié)會藥劑委員會推薦按體表面積計算兒童用藥劑量［12］，本次調(diào)查中，有21 個廠家（占27.63%）按照體表面積推薦兒童用藥劑量，但仍有不少說明書仍按照體重標(biāo)注或直接給出劑量，這可能使得的年齡小而體重偏高的兒童使用劑量超過成人，發(fā)生藥物不良反應(yīng)；使得年齡大而體重偏瘦的兒童使用劑量偏小，而達(dá)不到治療劑量。此外，藥品說明書大多以“兒童劑量為”概括小兒的各年齡階段，劃分很雜亂。《兒科學(xué)》中［13］，對小兒各個年齡的劃分有明確解釋：新生兒期為從出生到28 天；嬰兒期為生后28 d至1歲；幼兒期為1～3歲；學(xué)齡前期為3～7歲；學(xué)齡期為7～14歲。

兒童各系統(tǒng)發(fā)育在不同的年齡段差異很大，簡單以成人劑量折算兒童用量、直接給出兒童單次劑量是不適合的，給臨床醫(yī)師用藥帶來較大難度，易導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。筆者查閱了國外說明書、Medscape、Micromedex 等數(shù)據(jù)庫，某些說明書中含糊注明“兒童劑量”的藥品，在數(shù)據(jù)庫中均可查到具體不同年齡段兒童用法用量。在目前說明書兒童用量信息缺失的情況下，建議臨床醫(yī)生和藥師可以通過查閱指南、國家處方集、循證數(shù)據(jù)庫等規(guī)范處方信息。同時國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在2006年頒發(fā)的細(xì)則［6］過于陳舊，有關(guān)兒童用藥信息的規(guī)定不夠明確，缺乏強制性措施推動藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書進行修訂。建議CFDA 完善相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范細(xì)則，要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對說明書的準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)，明確兒童的具體年齡階段及劑量換算一律采用體表面積法等，并在規(guī)定時間內(nèi)根據(jù)最新的兒童相關(guān)臨床研究資料、最新臨床指南和專家共識盡快更新說明書，對不及時修改藥品說明書的生產(chǎn)企業(yè)給予必要的懲戒手段。隨著近幾年時辰藥理學(xué)發(fā)展，建議生產(chǎn)企業(yè)說明書中適當(dāng)添加藥品使用的最佳時間，以使抗腫瘤藥在最小劑量下發(fā)揮最大效果，有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.3 兒童用法中缺乏兒童臨床研究資料各個年齡階段的兒童與正常成年人在其生理、心理方面上有明顯差異，其體內(nèi)的藥物代謝過程與成年人也不盡相同，從而影響藥物的有效性和安全性，往往導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高［1］。本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，兒童用法中兒童信息的標(biāo)注大多以“（安全性有效性）尚不明確”、“未進行該實驗且無可靠參考文獻”含糊標(biāo)注，且標(biāo)注率較低，與《細(xì)則》［6］中的規(guī)定不一致。兒童是一個特殊群體，在臨床治療時除了首要關(guān)注用法用量這一項外，其次就是兒童用藥事項?！皟和盟帯钡脑O(shè)置就是為了將其用藥中需要特別注意的問題獨立出來［7］，但大多廠家均未重視這點，含糊標(biāo)注，本次調(diào)查全部是已經(jīng)用于兒童腫瘤疾病治療的抗腫瘤藥品，仍以“（安全性有效性）尚不明確”等模糊標(biāo)注，顯然不合適。生產(chǎn)企業(yè)修改說明書的積極性問題亟待盡快解決。

兒童臨床研究資料需要有大量的循證醫(yī)學(xué)支持，近兩年中國雖新批了不少臨床試驗基地，但是生產(chǎn)企業(yè)對其重視度不夠，積極性也不高。建議政府機構(gòu)可加大財政補貼，出臺激勵政策，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)以及時更新兒童用藥的數(shù)據(jù)、修改藥品說明書，拓展兒童抗腫瘤藥物的用藥信息，最終服務(wù)患者，保證患者臨床用藥安全。

3.4 同一品名、給藥途徑不同生產(chǎn)廠家藥品說明書間缺乏一致性28 組不同廠家生產(chǎn)的品名同種抗腫瘤藥物（主要是國產(chǎn)與同品名進口藥品說明書比較），兒童用藥及劑量換算存在較大差異。

細(xì)則［6］中對兒童用藥的規(guī)定為：“主要包括兒童由于生長發(fā)育的關(guān)系而對于該藥品在藥理、毒理或藥代動力學(xué)方面與成人的差異，并寫明可否應(yīng)用本品及用藥注意事項。未進行該項實驗且無可靠參考文獻的，應(yīng)當(dāng)在該項下予以說明。”而對兒童劑量換算無明確要求，這可能是導(dǎo)致不同廠家兒童劑量推薦混亂。本次研究關(guān)于兒童用藥、兒童推薦劑量標(biāo)注不高，而同一品名、給藥途徑，不同廠家藥品說明書還存在差異，極易給臨床用藥帶來極大困擾。如同為注射用環(huán)磷酰胺，國外廠家標(biāo)注“用法用量詳見說明書”，另一國產(chǎn)廠家卻標(biāo)注為“未進行該項試驗，且無可靠參考文獻”；同為替莫唑胺膠囊，進口說明書推薦按重量換算，另一國產(chǎn)說明書無推薦劑量。另外同為注射用環(huán)磷酰胺，治療腫瘤時某廠家的劑量標(biāo)注為3～6 mg/kg（相當(dāng)于120～240 mg/m2），另一廠家標(biāo)注為10～15 mg/kg；再如同為甲氨蝶呤治療白血病，某廠家推薦1歲以下6 mg、1歲8 mg、2歲10 mg、3 歲及以上12 mg，另一廠家標(biāo)注為20～30 mg/m2（1.25～5 mg），兩家劑量相差甚遠(yuǎn)。讓臨床醫(yī)師無從下手。兒童用藥項下、藥代動力學(xué)項下也都存在這樣的問題。這里不逐一敘述。

同一成分不同廠家說明書差異，極易給臨床用藥帶來安全隱患。《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》開展的藥物一致性評價，要求仿制藥品要與原研藥品質(zhì)量（雜質(zhì)譜一致、穩(wěn)定性一致、體內(nèi)外溶出規(guī)律一致）和療效一致，但未要求通過一致性評價的國產(chǎn)藥品說明書作相應(yīng)修改，企業(yè)對說明書修改的積極性也不高。建議國家要求通過藥品一致性評價的相關(guān)企業(yè)及時修改說明書，盡量達(dá)到同一品名說明書內(nèi)容間的一致性。

3.5 其他本次調(diào)查研究還發(fā)現(xiàn)不少說明書中出現(xiàn)自相矛盾情況，某廠家的注射用順鉑在用法用量項下標(biāo)注了兒童用量，而在兒童用藥項下又說“未進行該項實驗且無可靠參考文獻”。另一廠家的注射用甲氨蝶呤用法用量下注明兒童用量為20～30 mg/m2，兒童用藥項下卻說每日劑量1.25～5 mg（2 個月的嬰兒體表面積為0.25 m2），若按照用法用量項下標(biāo)注，2個月的嬰兒按照30 mg/m2給藥，就超過兒童用藥項下劑量。建議CFDA規(guī)定廠家明確說明書前后內(nèi)容信息的一致性，出現(xiàn)自相矛盾的說明書一律不允許廠家繼續(xù)生產(chǎn)藥品。

關(guān)于口服劑，7 歲以內(nèi)兒童的生理心理特點決定整粒、整片服用膠囊劑、片劑較為困難，是否可以打開膠囊沖水或研磨片劑以使劑量更加準(zhǔn)確，或放入牛奶果汁中以使該類患者更加耐受等，本次研究的常用抗腫瘤藥物說明書中均未提及。兒童是特殊群體，對藥物帶有的苦味耐受性差，從降低用藥依從性，建議政府及CFDA 積極推動藥企增加兒童服用方面的研究，增加兒童口服用藥的依從性。

4 結(jié)語

兒童腫瘤主要是血液病和實體腫瘤，雖發(fā)生率不高但死亡率高，說明書的不規(guī)范、標(biāo)注不完整不但增加臨床醫(yī)務(wù)人員用藥的困難，而且給患兒帶來了治療上的風(fēng)險。說明書是指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥的最權(quán)威依據(jù)，其中兒童信息標(biāo)注的完整性、正確性，可以促進兒童抗腫瘤藥的安全性和有效性，提高兒童腫瘤患者的治療效果，是腫瘤綜合治療的重要組成部分。CFDA、生產(chǎn)企業(yè)、科研單位、醫(yī)院都必須高度重視抗腫瘤藥物說明書中關(guān)于兒童信息標(biāo)注的規(guī)范及完善，為臨床患兒更安全、有效用藥提供保障。臨床藥師作為臨床一線工作者，應(yīng)積極參與醫(yī)院內(nèi)超說明書用藥的評估與審批，以應(yīng)對現(xiàn)今兒童常用抗腫瘤藥物中兒童信息的缺乏情況［14］。醫(yī)院可定期開展抗腫瘤藥物說明書、最新治療指南和專家共識的學(xué)習(xí)，定期公布新批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物超說明書用藥等，降低兒童用藥風(fēng)險。