胡 輝，黃貝貝，寧 玲，江守偉，沈 強，劉 磊，李 磊

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 感染病科，合肥 230001

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起短期內(nèi)出現(xiàn)以黃疸急性進行性加深、凝血功能障礙為主要肝衰竭表現(xiàn)的綜合征[1]，常合并嚴(yán)重并發(fā)癥，起病迅速，病情進展快，治療手段有限，總體預(yù)后不佳，短期生存率低。

在我國，引起肝衰竭的主要病因是HBV感染。HBV感染相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)的早期診斷和準(zhǔn)確預(yù)后評估對于指導(dǎo)治療策略選擇、合理使用醫(yī)療資源具有重要現(xiàn)實意義。目前HBV-ACLF的治療主要包括內(nèi)科綜合支持治療、人工肝治療和肝移植[2]。前者通過一般支持治療、對癥處理、病因?qū)W治療及并發(fā)癥防治，部分患者經(jīng)綜合治療后病情可以得到有效控制，預(yù)后良好。但仍有部分患者病情持續(xù)惡化，需適時行人工肝或肝移植，預(yù)后差。臨床上如何盡早對病情進展進行有效評估，對短期生存預(yù)后準(zhǔn)確判斷，對指導(dǎo)臨床治療策略調(diào)整、合理利用醫(yī)療資源具有重大的現(xiàn)實意義。本研究通過回顧性分析HBV-ACLF住院患者的臨床資料，評估各項指標(biāo)對患者12周生存預(yù)后的預(yù)測價值，旨在擇取最佳預(yù)后影響因素，建立一種簡便實用的臨床預(yù)后評價模型。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2015年4月-2018年8月在本院確診HBV-ACLF的67例患者的臨床資料，根據(jù)確診后12周隨訪生存情況分為生存組(n=28)和死亡組(n=39)，HBV-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]、《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]，并排除合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物性肝炎、酒精性肝炎、其他嗜肝病毒(HAV、HEV、HCV)感染、妊娠、慢性腎功能衰竭及合并其他嚴(yán)重疾病等情況。所有患者入院后均接受規(guī)范治療，包括口服核苷(酸)類似物抗病毒、保肝降酶、輸注白蛋白、血漿等對癥支持治療。本研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、TBil、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、肌酐(Cr)、血清鈉(Na)、PLT、ALT、AST、Alb、血清胱抑素C(serum cystatin C，CysC)。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)診斷參照2015年國際腹水俱樂部提出的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，Cr基線值為患者入院前3個月最后一次血Cr值(既往無血Cr值采用入院時血Cr值)，若升高超過基線的50%(7 d內(nèi))或超過26.5 μmol/L(2 d內(nèi))則診斷為AKI。終末期肝病模型(MELD)評分按照以下公式計算: r=11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr (mg/dl)]+3.8×ln[TBil (mg/dl)]+6.4×病因(膽汁淤積性、酒精性取值為0,其余取值為1)[5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0和MedCalc 15.8統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用x±s表示，2組間比較采用t檢驗；符合偏態(tài)分布的計量資料采用M(P25～P75)表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用logistic回歸分析進行多因素分析，并建立新預(yù)測模型。繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，采用DeLong法對新預(yù)后模型和MELD評分進行ROC曲線下面積(AUC)比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 67例患者中男57例，女10例，年齡27～85歲，平均(49.37±13.06)歲。死亡組患者的年齡、TBil、INR、CysC、MELD評分均高于生存組，合并AKI患者的近期生存率明顯差于無AKI者(P值均<0.05)(表1)。

表1 2組患者一般臨床資料比較

2.2 預(yù)后影響因素 將表1中P<0.1的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示TBil、INR、CysC和PLT是HBV-ACLF患者生存預(yù)后的獨立影響因素(P值均≤0.05)(表2)。將表2中HBV-ACLF患者預(yù)后影響因素進一步行多因素logistic回歸分析并構(gòu)建預(yù)后模型TICP，TICP=0.013×TBil+2.286×INR+1.067×CysC-0.018×PLT-8.618(表3)。

表2 HBV-ACLF患者生存預(yù)后多因素logistic回歸分析

注:OR,比值比；95%CI，95%可信區(qū)間。

表3 HBV-ACLF患者預(yù)后影響因素多因素

2.3 TICP模型與MELD評分的比較 TICP模型與MELD評分的AUC比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.708，P=0.007)(圖1)。相較于MELD評分，TICP預(yù)測HBV-ACLF患者短期生存情況的準(zhǔn)確度、敏感度、約登指數(shù)更顯著，TICP模型的預(yù)測效能明顯優(yōu)于MELD評分(表4)。

表4 TICP模型和MELD評分對HBV-ACLF患者短期預(yù)后評估價值比較

圖1HBV-ACLF患者生存預(yù)后模型ROC曲線比較

3 討論

HBV-ACLF是在HBV慢性感染的基礎(chǔ)上，驟然起病，病情快速進展，在短時間內(nèi)引起多器官功能衰竭，AKI是其嚴(yán)重并發(fā)癥之一[6]。有研究[7-8]表明，在ACLF患者中，不可逆AKI患者的30 d病死率明顯高于無AKI患者。本研究發(fā)現(xiàn)合并AKI的ACLF患者的死亡比例明顯高于無AKI者，因此考慮腎功能及病因因素，能有效評估ACLF患者的預(yù)后。

ACLF患者并發(fā)AKI的病因至今未明確闡述[9-10]，可能與肝臟、腎臟及全身循環(huán)改變有關(guān)，主要是腎血管收縮導(dǎo)致腎灌注或腎小管濾過率減少的結(jié)果?；颊咛幱谕庵苎軘U張、血容量不足狀態(tài)下，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，導(dǎo)致腎臟血管收縮，引起腎損傷，發(fā)生AKI。另外，也有研究[11]表明，并發(fā)AKI可能與肝臟本身受損程度、感染等有關(guān)，主要原因為肝衰竭導(dǎo)致的特殊循環(huán)狀態(tài)和體內(nèi)內(nèi)毒素、炎癥因子水平的增加。肝衰竭患者肝臟本身肝細(xì)胞大量壞死，釋放炎癥因子增多，清除內(nèi)毒素和炎癥因子能力下降，從而引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致腎臟損傷。

目前，我國AKI的診斷及分期上采用Cr和尿量作為主要標(biāo)準(zhǔn)[12]，Cr仍是最常用的腎功能臨床指標(biāo)。但Cr受多因素影響，有諸多局限性，不能及時反映早期腎功能的改變[13]，導(dǎo)致估算腎小球濾過率(eGFR)被低估。CysC是一種廣泛表達(dá)于各類細(xì)胞核的小分子量蛋白，可經(jīng)腎小球自由濾過，幾乎完全被近端腎小管重吸收，而腎小管自身不分泌。CysC生成率恒定并釋放入血，且水平不易受到年齡、性別、種族及體質(zhì)量等影響，尤其是不受炎癥、高膽紅素血癥的影響[14]，能更有效客觀地反映腎損傷的早期變化[15]，對eGFR的評估更準(zhǔn)確[16-18]，是一種理想的生物標(biāo)志物[19-23]。Wan等[20]和Markwardt等[21]的多元logistic回顧分析顯示CysC是AKI的獨立危險因素，隨肝衰竭患者病情程度加重，CysC水平進一步升高，與本研究結(jié)果相一致。

本研究顯示PLT是HBV-ACLF短期預(yù)后的保護因素，即PLT水平降低，患者病死率明顯升高。在疾病的發(fā)展過程中，PLT降低有眾多可能的相關(guān)因素參與：脾功能亢進；HBV慢性感染引起骨髓抑制；促血小板生成素合成減少；彌散性血管內(nèi)凝血引起PLT消耗增多等[24-25]。也有研究[26-27]表明，PLT含有豐富生長因子，如血清素(serotonin，5-羥色胺)，能促進肝臟再生。這可能為HBV-ACLF合并PLT較少患者綜合救治手段的改進提供了新的方向。

MELD評分最初由Malinchoc和Kamath等于2000年建立[28]，用于評估肝硬化患者經(jīng)頸靜脈門-體分流術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸，該模型包含TBil、Cr、INR及肝硬化病因等4個指標(biāo)，其考慮到腎功能損傷對肝衰竭患者預(yù)后的影響。我國的肝衰竭診治指南也將TBil和INR作為確診肝衰竭的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。本研究發(fā)現(xiàn)CysC和Cr同樣作為腎功能變化的標(biāo)志物，前者在反映早期腎功能改變更有優(yōu)勢，同時發(fā)現(xiàn)CysC(OR=2.908)對患者生存情況的影響作用高于TBil(OR=1.013)，低于INR(OR=9.833)，進一步分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TICP模型AUC顯著大于MELD評分(P<0.05)，而且TICP在敏感度、特異度、準(zhǔn)確度以及約登指數(shù)等方面優(yōu)于MELD評分。當(dāng)TICP評分>-0.068，HBV-ACLF患者生存率明顯下降。

TICP與新近建立的ACLF預(yù)后模型如中國重型乙肝肝炎研究組-ALCF評分[29]、亞太肝病研究學(xué)會ACLF研究聯(lián)盟-ACLF評分[30]等相對比，可以在保證有效預(yù)測短期生存預(yù)后的同時，具有指標(biāo)客觀、易獲取和計算簡便等優(yōu)點，因此更適合于臨床實際應(yīng)用。

綜上所述，本研究通過回顧性分析HBV-ACLF患者12周預(yù)后生存指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)TBil、INR、CysC、PLT是其獨立影響因素，與經(jīng)典的MELD評分系統(tǒng)比較，將四者聯(lián)合建立的TICP模型具有預(yù)測能力佳，相關(guān)指標(biāo)客觀、易得、估算簡便等特點，能有效協(xié)助一線臨床醫(yī)師及時有效地評估HBV-ACLF患者的短期生存預(yù)后，以指導(dǎo)治療方案調(diào)整，及時恰當(dāng)選擇肝移植時機、合理有效使用醫(yī)療資源。