王哲軒，王恩鑫，夏冬東，白 葦，王秋和，袁 潔，李曉梅，牛 靜，郭文剛，李 凱，殷占新, 韓國(guó)宏

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院 消化介入科, 西安 710032

Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)常規(guī)運(yùn)用于評(píng)估伴有慢性肝病的肝細(xì)胞癌(HCC)患者的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后，對(duì)確定患者HCC治療方式選擇起著核心作用，因此其也是巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期系統(tǒng)的基石[1]。 然而，在這種情況下應(yīng)用Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)已經(jīng)超出了最初的適應(yīng)人群，并且在進(jìn)行評(píng)估時(shí)引入了腹水和肝性腦病這些相對(duì)主觀的因素[2-3]。

Johnson等[4]最近提出了一個(gè)基于Alb和TBil水平來評(píng)估肝功能的新模型，稱為ALBI評(píng)分。ALBI評(píng)分只運(yùn)用了這2個(gè)客觀指標(biāo)對(duì)肝癌患者的肝功能進(jìn)行分層，使得臨床應(yīng)用更加方便；尤其是對(duì)于Child-Pugh A級(jí)的患者，ALBI評(píng)分仍然能夠進(jìn)一步對(duì)肝功能進(jìn)行細(xì)致的分類，對(duì)指導(dǎo)患者的治療選擇尤其重要[5]。ALBI的臨床適應(yīng)性已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的患者中得到普遍的驗(yàn)證[6-10]。

根據(jù)當(dāng)前的治療指南，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是BCLC B期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[11-12]；并且在真實(shí)世界當(dāng)中，TACE仍然是不可切除肝癌患者最常應(yīng)用的治療方式[13]。對(duì)于BCLC A期的肝癌，TACE可以作為肝切除以及肝移植之前的降級(jí)、降期的“橋接”治療，以及聯(lián)合消融的治愈性治療[14-15]。對(duì)于BCLC C期的肝癌，TACE聯(lián)合分子靶向藥物索拉非尼可以取得顯著的療效[16]。無論哪種情況，就治療耐受性而言，肝病的嚴(yán)重程度都是預(yù)測(cè)患者生存以及治療獲益的關(guān)鍵因素。Child-Pugh評(píng)分一直以來用于評(píng)估肝癌患者的肝功能，以確定患者是否適合介入治療。因此，本研究旨在評(píng)估并比較經(jīng)典的Child-Pugh評(píng)分和最新的ALBI評(píng)分作為接受TACE治療的HCC患者生存預(yù)測(cè)的有效性以及區(qū)分能力。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2010年1月-2014年12月在本院接受TACE治療的不可切除HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)[11]和歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)[12]肝癌治療指南診斷為HCC，并接受TACE治療；(2)Child-Pugh A級(jí)；(3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能評(píng)分≤1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)癌栓侵犯門靜脈主干及其分支；(2)有肝外轉(zhuǎn)移；(3)腫瘤破裂出血；(4)彌漫性HCC；(5)伴有肝硬化失代償事件(黃疸、腹水、消化道出血、肝性腦病)；(6)伴有其他惡性腫瘤；(7)合并嚴(yán)重的心腦肺腎等疾病。本研究通過空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：KY20192054-C-1)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的流行病學(xué)資料(年齡、性別、病因等)，實(shí)驗(yàn)室檢查資料(血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等)，以及影像學(xué)檢查資料(腫瘤大小、數(shù)目等)?？偵鏁r(shí)間：從患者接受首次TACE治療開始到患者死亡或最后1次臨床隨訪(刪失)。

1.3 評(píng)估和分期 依據(jù)基線數(shù)據(jù)，按照Child-Pugh評(píng)分(肝功能)和BCLC分期(肝功能，腫瘤大小和數(shù)量，癌癥癥狀)進(jìn)行分期。ALBI計(jì)算公式：ALBI評(píng)分=(log10TBil×0.66)+(-0.085×Alb)，其中膽紅素的單位為μmol/L，Alb的單位為g/L。1級(jí):ALBI評(píng)分≤-2.6；2級(jí)：-2.6-1.39。

1.4 TACE治療方法 所有患者均采用傳統(tǒng)的碘油TACE治療。使用2～20 ml碘化油與多柔比星(10～40 mg)、絲裂霉素(2～10 mg)混合形成乳劑，經(jīng)肝動(dòng)脈導(dǎo)管超選擇注入腫瘤的供血?jiǎng)用}，然后使用明膠海綿或 PVA顆粒進(jìn)行動(dòng)脈栓塞，直至主要供血?jiǎng)用}血流停滯。

1.5 隨訪及復(fù)查 TACE治療術(shù)后2 d進(jìn)行CT平掃，評(píng)估碘油的沉積情況；首次TACE治療后患者在4～6周內(nèi)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查以及腹部增強(qiáng)CT或MRI，根據(jù)影像學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果、患者的肝功能以及總體情況決定患者是否應(yīng)該再次接受TACE治療。隨訪截至日期為2016年6月30日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0和R 3.3.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究使用意向性分析原則進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用M(P25～P75)表示。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，并采用逐步向前的Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用依時(shí)受試者工作特征曲線(ROC)、曲線下面積(AUC)以及C指數(shù)評(píng)估并比較2種預(yù)后模型對(duì)總體生存的預(yù)測(cè)能力。生存時(shí)間，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)以及C指數(shù)均計(jì)算區(qū)間估計(jì)值[95%可信區(qū)間(CI)]。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究最終納入185例患者，所有患者基線特征見表1。

表1 185例患者基線特征

注：ECOG, 東部合作腫瘤小組。

2.2 總體生存情況 截至隨訪結(jié)束，共有148例患者死亡，37例存活，中位隨訪時(shí)間21.6 (10.3～32.8)個(gè)月。在隨訪期內(nèi)，患者行TACE的次數(shù)為2(1～3)次，生存時(shí)間21.6(15.5～27.7)個(gè)月。

2.3 中位生存時(shí)間比較 根據(jù)Child-Pugh評(píng)分，5分患者的中位生存時(shí)間為25.3(20.1-30.5)個(gè)月,6分患者的中位生存時(shí)間為8.6(7.5～16.9)個(gè)月，二者生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)(圖1a)。根據(jù)ALBI評(píng)分，1級(jí)的患者中位生存時(shí)間為29.1(25.9～32.3)個(gè)月，2級(jí)患者的中位生存時(shí)間為15.1(12.7～17.6)個(gè)月，二者生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖1b)。

注：a，Child-Pugh評(píng)分分層;b，ALBI等級(jí)分層。

2.4 Child-Pugh評(píng)分和ALBI分級(jí)對(duì)患者生存的影響

患者的基線特征為自變量，生存狀態(tài)和時(shí)間為因變量，進(jìn)行Cox回歸分析，單因素分析結(jié)果顯示，ECOG評(píng)分、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、AFP、AST、Alb、TBil、Child-Pugh評(píng)分以及ALBI分級(jí)均與生存相關(guān)(P值均<0.05)(表2)；通過三個(gè)分析模型發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小在逐步回歸之后，未被引入最終的多因素回歸模型；在多因素分析調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比(HR)之后，Child-Pugh評(píng)分(HR=1.75,P=0.005)和ALBI評(píng)分(HR=1.82,P=0.001)都可以獨(dú)立預(yù)測(cè)患者的總生存時(shí)間，并且組成ALBI評(píng)分的兩個(gè)變量，Alb(HR=0.93,P<0.001)和TBil(HR=1.04,P<0.001)也是生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(表2)。

表2 Cox回歸分析

注：模型1，納入除AST、Child-Pugh評(píng)分和ALBI等級(jí)外單因素分析有意義的變量；模型2，納入除Alb、TBil和ALBI等級(jí)以外單因素分析有意義的變量；模型3，納入除Alb、TBil和Child-Pugh評(píng)分以外單因素分析有意義的變量。

2.5 預(yù)測(cè)價(jià)值的比較 ROC曲線結(jié)果顯示，隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，Child-Pugh評(píng)分對(duì)生存的預(yù)測(cè)能力呈下降趨勢(shì)，而ALBI評(píng)分的預(yù)測(cè)能力比較穩(wěn)定。在預(yù)測(cè)1年以內(nèi)的生存方面，2種評(píng)分方式的預(yù)測(cè)能力相近，而隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，ALBI評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值更高(圖2)。另外，Child-Pugh評(píng)分的C指數(shù)為0.57(95%CI：0.53～0.60)，ALBI的C指數(shù)為0.63(95%CI：0.57～0.68)。

圖2 依時(shí)ROC曲線

3 討論

ALBI分級(jí)系統(tǒng)是一個(gè)只通過Alb和TBil的水平就可以評(píng)價(jià)HCC患者肝功能的簡(jiǎn)單實(shí)用的模型，并且與患者生存相關(guān)[4]。該預(yù)測(cè)模型的產(chǎn)生采用的是連續(xù)性的Alb和TBil數(shù)值，從而避免了利用截?cái)帱c(diǎn)分層而帶來的主觀性；另外，比較Child-Pugh評(píng)分，ALBI分級(jí)納入了更少的變量并且排除了主觀判斷性更強(qiáng)的腹水以及肝性腦病，使得該模型更加方便和客觀[5]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在損失更多變量的前提下，ALBI評(píng)分仍然能顯示出相似甚至更高的預(yù)測(cè)能力，從而進(jìn)一步肯定了其預(yù)后價(jià)值。然而，本研究排除了伴有失代償事件的Child-Pugh A級(jí)的患者，因此在其結(jié)果的外推和拓展上仍然受到一定的限制，需要更加謹(jǐn)慎。另外，根據(jù)Child-Pugh評(píng)分進(jìn)行分層，2組人群分別占74.6%和25.4%；根據(jù)ALBI分級(jí)進(jìn)行分層，2組人群分別占56.2%和43.8%。由此可以看出，Child-Pugh評(píng)分的分層并不均衡，而ALBI分級(jí)的分層卻更為平均。因此，對(duì)于Child-Pugh A級(jí)的患者在進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析分層時(shí)，應(yīng)該優(yōu)先考慮ALBI評(píng)分。

TACE是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，也是在不可切除肝癌中應(yīng)用最為廣泛的姑息性治療方式，并且其長(zhǎng)期療效得到了普遍的臨床證實(shí)[13]。由于接受TACE治療人群存在巨大的復(fù)雜性，因此在進(jìn)行TACE治療之前進(jìn)行合理、細(xì)致的危險(xiǎn)分層，對(duì)于選擇合適的手術(shù)人群，早期判斷預(yù)后具有重要價(jià)值[17]。近年來多種評(píng)分系統(tǒng)通過整合患者基線的腫瘤負(fù)荷、肝功能及AFP水平，對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并以此來篩選出TACE的合適人群。但是這些評(píng)分系統(tǒng)復(fù)雜的計(jì)算方式使得其臨床應(yīng)用受到了很大的限制，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上存在過度擬合的問題，因此回歸并改良傳統(tǒng)的腫瘤臨床分期以及亞分期尤其重要[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，不管是Child-Pugh評(píng)分還是ALBI評(píng)分，其C指數(shù)以及AUC都不超過0.75，這就對(duì)肝功能在研究人群中的預(yù)后作用提出了質(zhì)疑。前期，筆者團(tuán)隊(duì)聯(lián)合全國(guó)24個(gè)研究中心，提出“Six-and-Twelve”的預(yù)后模型，只需通過腫瘤最大徑和數(shù)目相加的代數(shù)和來預(yù)測(cè)HCC患者接受TACE治療的療效，并對(duì)中期肝癌的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行分層[20]。因此，對(duì)于Child-Pugh A級(jí)的HCC患者，可能腫瘤負(fù)荷對(duì)其預(yù)后的影響更大，聯(lián)合ALBI評(píng)分可能會(huì)達(dá)到錦上添花的作用效果。根據(jù)本研究結(jié)果，Child-Pugh評(píng)分的早期預(yù)測(cè)能力與ALBI等級(jí)相當(dāng)，但對(duì)1年以后的預(yù)測(cè)能力顯著降低，因此對(duì)于死亡風(fēng)險(xiǎn)高的患者(腫瘤負(fù)荷大，體能評(píng)分差以及門靜脈侵犯)可能2種評(píng)分方式都合適，而死亡風(fēng)險(xiǎn)低的患者ALBI評(píng)分可能更好。但是由于樣本量較小，難以通過亞組分析得到相對(duì)可靠的結(jié)果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh評(píng)分和ALBI分級(jí)均可以對(duì)肝功能良好(Child-Pugh A級(jí))并接受TACE治療的不可切除HCC患者進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)，而ALBI分級(jí)的預(yù)測(cè)能力要比Child-Pugh評(píng)分更強(qiáng)。通過聯(lián)合ALBI評(píng)分與腫瘤負(fù)荷等其他相關(guān)因素，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)更加細(xì)致合理的危險(xiǎn)分層。