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        不同直接抗病毒藥物方案對基因1b型慢性丙型肝炎及代償期丙型肝炎肝硬化臨床結(jié)局的影響

        2020-02-09 01:57:56侯藝輝劉騰飛趙曉青張繚云
        臨床肝膽病雜志 2020年1期
        關(guān)鍵詞:肝功能

        侯藝輝,劉騰飛,趙曉青,張繚云

        1 山西醫(yī)科大學(xué),太原 030001; 2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 感染病科,太原 030001

        慢性丙型肝炎(CHC)是由一種HCV感染引起的慢性肝病,傳播方式主要有血液或血制品、性接觸及母嬰傳播[1]。CHC臨床癥狀一般較輕微,常被患者忽視,導(dǎo)致病情被延誤,進展為肝硬化和肝癌,嚴(yán)重威脅人類健康。直接抗病毒藥物 (DAAs)的上市,使CHC治療發(fā)生了劃時代的改變,我國DAAs獲批上市較晚,藥物應(yīng)用于臨床時間短,臨床數(shù)據(jù)有限,有些潛在不良反應(yīng)尚未發(fā)現(xiàn)。本研究旨在觀察不同DAAs聯(lián)合方案對1b型HCV感染者及丙型肝炎代償期肝硬化患者臨床結(jié)局的影響,為后續(xù)抗病毒治療提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象 納入2018年1月-2018年12月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染科就診的CHC患者及丙型肝炎代償期肝硬化(compensatory liver cirrhosis,CLC)患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者的診斷均符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2],即抗-HCV及HCV RNA 陽性;(2)HCV基因分型為1b型;(3)接受 DAAs 抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)DAAs治療前確診為失代償期肝硬化、肝癌或合并有其他惡性腫瘤的患者;(2)有心臟疾病尤其是伴有心律失常并應(yīng)用胺碘酮的患者;(3)半年內(nèi)有干擾素治療史;(4)同時應(yīng)用與DAAs有相互作用并影響DAAs代謝的藥物,例如抗結(jié)核藥、抗癲癇藥。該研究方案經(jīng)由山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審批[批號:(2013)倫審字(62)號],患者均簽署知情同意書。

        1.2 DAAs方案選擇原則 根據(jù)患者治療前肝功能、腎功能及并發(fā)癥所用藥物,注意藥物間相互作用(drug-drug interactions,DDIs)而選擇相應(yīng)抗病毒方案進行治療。(1)DAAs方案:基于當(dāng)時已獲批DAAs藥物的可選方案,1b型患者可選方案有索磷布韋聯(lián)合維帕他韋(SOF+VEL),艾爾巴韋格拉瑞韋片(EBR+GZR),奧比帕利聯(lián)合達塞布韋(OBV+DSV),索磷布韋聯(lián)合達拉他韋(SOF+DCV),索磷布韋聯(lián)合利巴韋林(SOF+RBV)方案;(2)肝功能:在肝功能正?;虼鷥斊诟斡不颊咧袘?yīng)用含蛋白酶抑制劑(proteasome inhibitor,PI)的藥物,需密切監(jiān)測ALT、TBil等指標(biāo)變化,注意藥物引起肝硬化失代償風(fēng)險;(3)腎功能:由于SOF及其主要代謝物通過腎臟代謝,腎功能不全時會引起血藥濃度的改變,故對腎功能不全者,在慢性腎臟病4期、5期以及尿毒癥患者中,避免使用含SOF的方案[3-4];(4)DDIs:對于因合并癥同時用藥的患者,查找HCV藥物相互作用表,選用較合理的方案,因SOF與RBV均不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶類代謝,故SOF+RBV方案潛在DDIs風(fēng)險較??;如合并用藥復(fù)雜或病史、用藥史不明確時,應(yīng)謹(jǐn)慎使用OBV+DSV方案[5]。

        根據(jù)上述方案選擇原則,該研究共納入基因1b型HCV感染者115例,其中CHC患者91例,28例采用SOF+VEL方案,21例采用EBR+GZR方案,16例采用OBV+DSV方案,13例采用SOF+DCV方案,13例采用SOF+RBV方案;CLC患者24例,15例采用SOF+VEL方案,4例采用EBR+GZR方案,5例采用SOF+DCV方案,(SOF+RBV方案療程24周,其余方案療程均為12周)。

        1.3 觀察指標(biāo) 患者治療前進行HCV基因分型(采用PCR-測序法,試劑購自中山大學(xué)達安基因股份有限公司,檢測儀器:基因測序儀ABI3500-DX,性能指標(biāo):(1)檢測范圍5×103IU/ml~5×108IU/ml;(2)最低檢出量:5×103IU/ml,按說明書操作)。收集入選患者治療過程中血清 HCV RNA(采用實時熒光定量PCR法,試劑購自蘇州天隆生物科技有限公司,檢測下限50 IU/ml)、血常規(guī)、肝功能、甲胎蛋白、血脂血糖、腎功能等相關(guān)實驗室檢查結(jié)果。

        1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 主要療效指標(biāo):超快速病毒學(xué)應(yīng)答率(super rapid virological response,SRVR):抗病毒治療1周HCV RNA不可測;快速病毒學(xué)應(yīng)答率(rapid virological response,RVR):抗病毒治療4周時HCV RNA不可測;完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(complete early virological response,cEVR):治療第12周時HCV RNA不可測;持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(sustained virological response,SVR):治療結(jié)束后12周時HCV RNA不可測,表示為SVR12。次要療效指標(biāo):ALT/AST復(fù)常率。

        1.5 DAAs不良反應(yīng) 詢問并記錄患者治療過程中是否有頭痛、腹瀉、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生,并詳細(xì)記錄其發(fā)生的頻率和程度。

        1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析,符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示,2組間比較采用t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25~P75)表示。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料 91例CHC患者中14例患者合并高血壓(5例服用硝苯地平緩釋片、7例服用苯磺酸左旋氨氯地平片、2例服用依那普利),1例患者合并輕度腎功能不全,1例患者合并產(chǎn)后抑郁癥[同時服用喹硫平50 mg(1次/d)]和鹽酸氟西汀分散片20 mg(1次/d),根據(jù)藥理作用,之后減喹硫平至25 mg]。24例CLC患者中4例患者合并高血壓(1例服用苯磺酸左旋氨氯地平片、1例服用依那普利、2例服用氫氯噻嗪片),3例患者合并輕度腎功能不全。115例患者基線特征見表1。

        表1 患者基線特征

        2.2 病毒學(xué)應(yīng)答情況 115例患者無論HCV RNA的基線水平、采用何種DAAs抗病毒方案,總療效為:在DAAs治療1周時患者獲得SRVR達90.4%,治療4周時RVR率達98.2%,治療12周時cEVR率達100%,治療結(jié)束后12周SVR12達100%。不同抗病毒治療方案在治療1周及4周時HCV RNA陰轉(zhuǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

        2.3 生化學(xué)應(yīng)答

        2.3.1 DAAs治療對肝功能的影響 115例患者經(jīng)DAAs抗病毒治療12周,109例(94.8%)肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常,未見有異常升高。不同抗病毒方案均可明顯改善患者肝功能,不同抗病毒方案組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表3) 。

        進一步分析顯示,對于使用較多的SOF+VEL抗病毒方案(CHC組28例,CLC組15例),2組患者治療前后的肝功能(ALT)復(fù)常率分別為89.3%(25例)、80.0%(12例),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.14,P>0.05)。

        表3 不同抗病毒方案治療12周肝功能復(fù)常率比較[例(%)]

        對含PI方案的患者(n=37)治療前后的肝功能水平進行統(tǒng)計,患者治療前ALT為(73.19±24.44)U/L,AST為(45.48±15.36)U/L,治療12周時ALT為(27.22±8.56)U/L,AST為(21.48±6.60)U/L,結(jié)果顯示治療前后ALT、AST差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為5.80、5.37,P值均<0.05)。

        2.3.2 DAAs治療對腎功能的影響 經(jīng)DAAs抗病毒治療12周,CHC患者血肌酐為(69.38±19.27)μmol/L,CLC患者血肌酐為(60.13±9.45)μmol/L,與治療前相比未見有明顯升高或降低,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為1.32、0.56,P值均>0.05)。

        2.4 DAAs治療期間不良反應(yīng)事件的發(fā)生情況 1例患者采用SOF+RBV治療1個月時,因發(fā)生溶血而出現(xiàn)全身皮膚、鞏膜黃染,后改用SOF+DCV;1例患者服用OBV+DSV時出現(xiàn)全身皮疹而改用EBR+GZR;其余不良反應(yīng)輕微,出現(xiàn)2例惡心,1例頭暈,1例心悸,所有患者沒有因不良反應(yīng)而退出治療。

        3 討論

        HCV感染影響了全世界1.3~1.5億人,是肝硬化和肝癌的主要病因[6],抗病毒治療清除HCV是治療的關(guān)鍵措施[7]。自2017年DAAs在我國上市以來,口服抗病毒以其方便、副作用小、短療程等優(yōu)點,廣泛應(yīng)用。丙型肝炎基因分為6型[8],在我國,除4型外,其余基因型病毒感染均有分布,且有明顯地域差異,全國感染HCV的基因型以1b型(56.8%)與2型(24.1%)為主,山西省丙型肝炎基因型分布與國內(nèi)大致相同,以基因1b型為主[9]。

        本研究結(jié)果顯示,無論何種抗病毒方案,均可獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答,其SRVR為76.9%~95.3%,SVR12均為100%。SOF+RBV療程24周,雖然統(tǒng)計12周時HCV RNA已經(jīng)陰轉(zhuǎn),但為了鞏固療效,患者仍按指南完成24周療程,并計算其SVR12,與其他組別進行統(tǒng)計分析。此外,本研究結(jié)果與諸多相關(guān)真實世界研究[10-12]結(jié)果相符,例如來自我國香港地區(qū)一項94例基因1b型CHC患者應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV方案的真實世界數(shù)據(jù)[12]顯示,其SVR12達100%,并無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

        表2 不同抗病毒方案治療1周、4周、12周及結(jié)束后12周時HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較[例(%)]

        注:“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)。

        丙型肝炎慢性化率高,很多未經(jīng)抗病毒治療的患者出現(xiàn)肝病進展甚至發(fā)生肝硬化或肝癌。許多患者除患丙型肝炎外,還同時患有其他疾病,導(dǎo)致用DAAs抗病毒治療時合并用藥的機會增加,DDIs發(fā)生風(fēng)險增加。相關(guān)研究[5]指出,復(fù)合制劑發(fā)生DDIs的概率明顯高于單藥治療;單藥中,SOF發(fā)生DDIs的風(fēng)險最低,而3D方案中包含P-gp和(或)細(xì)胞色素P450 3A4的酶底物及抑制劑,最易發(fā)生DDIs;其次是Daclatasvir以及Ledipasvir[13]。本研究中在治療前充分評估DDIs,盡量規(guī)避已知的DDIs,治療過程中未出現(xiàn)DDIs。

        丙型肝炎治療經(jīng)常遇到的問題是藥物對肝、腎功能的影響。個別DAAs會對肝、腎功能產(chǎn)生不同程度的影響[6,14],本研究分別分析了含PI方案和SOF方案的DAAs治療前后肝腎功能指標(biāo)的變化,結(jié)果顯示DAAs抗HCV療效顯著,治療后患者肝功能指標(biāo)明顯改善,也沒有發(fā)生肝功能惡化的情況,而對患者腎功能指標(biāo)的分析顯示,DAAs治療后對腎功能正常的患者無明顯影響。

        本研究結(jié)果顯示,DAAs治療過程中不良事件較少且輕微,但選擇方案時應(yīng)注意到PI對肝損傷的副作用、SOF對腎功能的要求以及DDIs,避免臨床不良反應(yīng)的發(fā)生,在此提醒醫(yī)師在治療過程中仍應(yīng)給予更多的關(guān)注,尤其是發(fā)生需要改變原治療方案的不良事件,如溶血等。

        本研究所有患者均未發(fā)生病毒學(xué)或病情反彈,雖留取了患者治療前的標(biāo)本,因沒有出現(xiàn)療效不佳或復(fù)發(fā)患者,故均未做基線耐藥監(jiān)測。

        綜上所述,本研究根據(jù)患者病情、經(jīng)濟承受能力、個性化選擇不同DAAs治療方案,對基因1b型CHC及CLC患者的治療均可獲得滿意的SVR,并且能顯著改善患者肝功能,不良反應(yīng)少且輕微、可逆。提示上述幾種DAAs治療在我國基因1b型CHC患者均可獲得滿意的病毒學(xué)應(yīng)答及生化指標(biāo)的改善。鑒于本文為隨機對照試驗研究,基于有限的樣本量,結(jié)論仍需臨床真實世界研究進一步驗證。

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