蔣 琪，周 瑋 譯，鄒多武，李兆申 審校

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200433；2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200025

胰腺癌是一種罕見的癌癥，年齡校正的年發(fā)病率為12.9例/10萬人年。然而，胰腺癌的預(yù)后很差，死亡率為11例/10萬人年。盡管其發(fā)病率很低，但胰腺癌是美國(guó)癌癥死亡的第三大常見原因。由于胰腺癌發(fā)病率上升，以及其他類型癌癥早期篩查和治療技術(shù)的改進(jìn)，胰腺癌可能即將成為美國(guó)癌癥死亡的第二大原因。制訂本共識(shí)的目的是更新2004年美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(USPSTF)關(guān)于胰腺癌的篩查建議。USPSTF回顧了胰腺癌篩查的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，胰腺癌篩查試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，篩查檢出或?qū)o癥狀胰腺癌患者治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)等方面的證據(jù)。USPSTF認(rèn)為目前沒有證據(jù)表明對(duì)胰腺癌篩查或者對(duì)篩查檢出患者的治療可以改善疾病相關(guān)的發(fā)病率、死亡率或全因死亡率。有充足證據(jù)表明在無癥狀成年人中篩查胰腺癌基本沒有獲益。有充足證據(jù)表明胰腺癌篩查和對(duì)篩查檢出患者進(jìn)行治療的風(fēng)險(xiǎn)至少在中度以上。USPSTF重申了先前的結(jié)論，在無癥狀成人中篩查胰腺癌的潛在獲益未超過潛在風(fēng)險(xiǎn)。最終，USPSTF建議不對(duì)無癥狀成人進(jìn)行胰腺癌篩查(D級(jí)推薦)(表1、2)。

USPSTF主要就沒有明顯相關(guān)體征或癥狀的人群提供特定預(yù)防保健措施的有效性提供建議。USPSTF基于預(yù)防措施的獲益和風(fēng)險(xiǎn)及評(píng)估二者之間的平衡做出推薦建議。在評(píng)估預(yù)防措施的過程中成本不在考慮范圍內(nèi)。USPSTF認(rèn)為臨床決策的影響因素包括但不限于證據(jù)。臨床醫(yī)生應(yīng)該了解證據(jù)，但要根據(jù)具體患者或情況作出個(gè)體化的決策。USPSTF同樣指出政策和醫(yī)保決策也是重要的影響因素。

1 基本理論

1.1 重要性 根據(jù)2009年-2015年“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果計(jì)劃”的數(shù)據(jù)，胰腺癌的5年整體生存率為9.3%，生存率取決于確診時(shí)的疾病階段。局限性胰腺癌的5年生存率為37.4%；當(dāng)出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移時(shí)，5年生存率為12.4%；如果出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則5年生存率降至2.9%。早期的外科手術(shù)干預(yù)是最有可能提高生存率的治療方式，但是大多數(shù)病例在確診時(shí)已經(jīng)是晚期，此時(shí)手術(shù)切除已經(jīng)意義不大。由于胰腺癌發(fā)病率不斷上升，加上其他類型癌癥早期篩查和治療的進(jìn)展，胰腺癌可能很快成為美國(guó)第二大癌癥死亡原因。

2019年，預(yù)計(jì)將有56 770人被診斷為胰腺癌，45 750人死于胰腺癌。85%～90%確診胰腺癌的患者沒有已知的胰腺癌家族審史或遺傳性腫瘤綜合征，5%～10%的患者有家族史，3%～5%的患者有遺傳性腫瘤綜合征(如P-J綜合征)。胰腺癌家族史是指至少有2名1級(jí)親屬患病，一個(gè)人的家族風(fēng)險(xiǎn)程度取決于患病親屬的數(shù)量。

1.2 修訂過程 2004年，USPSTF回顧了對(duì)無癥狀成年人進(jìn)行胰腺癌篩查的證據(jù)，并給出D級(jí)推薦的建議。USPSTF決定重新審查修訂，更新此建議。USPSTF對(duì)現(xiàn)有的A或D級(jí)建議進(jìn)行重新審查，只有高級(jí)別的證據(jù)才能改變建議等級(jí)。在證據(jù)審查過程中，只有新證據(jù)有足夠的強(qiáng)度和質(zhì)量才能改變既往的建議。

1.3 篩查方法 USPSTF沒有發(fā)現(xiàn)基于影像學(xué)的篩查方式[CT、MRI或超聲內(nèi)鏡檢查(EUS)]對(duì)胰腺癌診斷準(zhǔn)確性的證據(jù)。

1.4 發(fā)現(xiàn)和早期治療的獲益 USPSTF沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)胰腺癌進(jìn)行篩查或?qū)Y查檢出患者的治療能改善疾病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率或全因死亡率的證據(jù)。由于普通人群胰腺癌發(fā)病率低，目前篩查試驗(yàn)準(zhǔn)確性差，即使早期治療預(yù)后仍然不理想，USPSTF認(rèn)為有足夠證據(jù)表明對(duì)無癥狀成年人進(jìn)行篩查基本沒有獲益。當(dāng)直接證據(jù)有限，缺乏或限于特定人群或臨床情景時(shí)，USPSTF可能會(huì)對(duì)獲益或風(fēng)險(xiǎn)的大小設(shè)定概念上的上限或下限。

1.5 發(fā)現(xiàn)和早期治療的風(fēng)險(xiǎn) 考慮到假陽(yáng)性結(jié)果和治療風(fēng)險(xiǎn)等潛在風(fēng)險(xiǎn)，USPSTF發(fā)現(xiàn)了充足的間接證據(jù)，表明對(duì)胰腺癌進(jìn)行篩查和對(duì)檢出患者進(jìn)行治療的風(fēng)險(xiǎn)在中度以上。

1.6 USPSTF評(píng)估 在重審修訂過程中，USPSTF認(rèn)為目前沒有新證據(jù)可以改變既往D級(jí)推薦的建議，重申既往結(jié)論，無癥狀成人進(jìn)行胰腺癌篩查的潛在獲益未超過潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2 臨床注意事項(xiàng)

2.1 適用人群 該建議適用于無癥狀成年人，無已知高危因素。該建議不適用于有遺傳性腫瘤綜合征(如P-J綜合征、遺傳性胰腺炎)或胰腺癌家族史的高危人群。

表1 USPSTF推薦等級(jí)定義和實(shí)踐建議

表2 USPSTF關(guān)于凈獲益的證據(jù)等級(jí)水平

注：USPSTF將確定性定義為“USPSTF評(píng)估預(yù)防措施凈效益的可能性是正確的”。凈獲益定義為在普通人群進(jìn)行預(yù)防措施的獲益減去危害。USPSTF根據(jù)目前可用于評(píng)估預(yù)防措施凈獲益的所有證據(jù)的性質(zhì)來確定證據(jù)水平。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 有特定的遺傳性腫瘤綜合征或胰腺癌家族史的人群是胰腺癌高危人群，該建議不適用于高危人群。其他因素如新發(fā)糖尿病、既往糖尿病、高齡、吸煙、肥胖或慢性胰腺炎病史等，會(huì)在較小程度上增加患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。USPSTF將無癥狀且有其他危險(xiǎn)因素的人視為普通人群的一部分，并將其納入本建議。

2.3 篩查試驗(yàn) USPSTF不推薦普通人群接受任何胰腺癌篩查試驗(yàn)。CT、MRI、EUS等影像學(xué)方法已經(jīng)作為篩查方法用于對(duì)具有遺傳性腫瘤綜合征或胰腺癌家族史的高危人群篩查研究中。目前尚沒有確切可靠的早期胰腺癌生物學(xué)標(biāo)志物。

2.4 治療或干預(yù)措施 在確診時(shí)如果被認(rèn)為是可切除的胰腺癌，推薦的治療方式通常為手術(shù)治療，常見的術(shù)式有胰十二指腸切除術(shù)、胰腺全切或胰體尾切除術(shù)。根據(jù)癌癥分期和其他因素，可以推薦新輔助化療或輔助化療。

3 其他建議

研究需要和差距：需要開發(fā)對(duì)胰腺癌及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變具有高度敏感性和特異性的篩查試驗(yàn)。需要開展胰腺癌癌前病變進(jìn)展為胰腺癌的流行病學(xué)及其自然病史的相關(guān)研究，包括癌前病變進(jìn)展為胰腺癌可能性的研究。

對(duì)有胰腺癌家族史和遺傳性腫瘤綜合征的高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查的獲益和風(fēng)險(xiǎn)是目前熱門的研究領(lǐng)域。該領(lǐng)域需要不斷的研究，以制訂明確有效的篩查策略，并確定在高危人群中進(jìn)行篩查的益處(如改善臨床預(yù)后)和風(fēng)險(xiǎn)。如果在高危人群發(fā)現(xiàn)篩查的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，有必要對(duì)胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高的人群(如成人新發(fā)糖尿病)進(jìn)行篩查。改善風(fēng)險(xiǎn)分層的研究也可能有助于促進(jìn)胰腺癌篩查領(lǐng)域的研究。

此外，胰腺切除術(shù)有很高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，進(jìn)展期胰腺癌患者無手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后極差。為了提高胰腺癌的長(zhǎng)期生存率并減少治療并發(fā)癥，不同分期胰腺癌的最佳治療方式還需進(jìn)一步研究。

4 討論

4.1 疾病負(fù)擔(dān) 早期手術(shù)干預(yù)是最有可能改善胰腺癌患者生存率的治療方法。然而，大多數(shù)胰腺癌患者都是在進(jìn)展期發(fā)現(xiàn)的，此時(shí)手術(shù)并不能改善患者的生存率。其發(fā)病率和死亡率都在逐年上升。

4.2 綜述范圍 為了更新2004年胰腺癌篩查建議，USPSTF對(duì)胰腺癌篩查的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，胰腺癌篩查試驗(yàn)的準(zhǔn)確性以及對(duì)篩查檢出患者或無癥狀胰腺癌患者進(jìn)行治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。USPSTF分析了對(duì)有胰腺癌家族史的高危人群進(jìn)行篩查的研究，以確定這一證據(jù)是否有助于為普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查的建議提供借鑒。

4.3 篩查試驗(yàn)的準(zhǔn)確性 USPSTF未發(fā)現(xiàn)關(guān)于CT、MRI或EUS作為胰腺癌篩查試驗(yàn)的敏感性和特異性的研究。USPSTF發(fā)現(xiàn)了13項(xiàng)胰腺癌篩查的隊(duì)列研究，研究對(duì)象主要為高家族風(fēng)險(xiǎn)人群(n=1317)，研究報(bào)道了使用CT、MRI或EUS進(jìn)行篩查的診斷率。其中1項(xiàng)研究同時(shí)納入了161名無已知家族史或遺傳風(fēng)險(xiǎn)的參與者，該組受試者未查出罹患胰腺癌。在所有研究中的高危參與者中，共篩查出18例胰腺癌患者，比例為15.6‰。該數(shù)據(jù)是否適用于低胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)人群尚不確定，在胰腺癌發(fā)病率較低的人群中篩查的結(jié)果可能會(huì)更低。另一個(gè)重要考量是在低危人群中使用的任何篩查試驗(yàn)都可能出現(xiàn)較低的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和較高的假陽(yáng)性率。

4.4 早期診斷及治療的價(jià)值 USPSTF未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于胰腺癌篩查獲益的研究，也未發(fā)現(xiàn)關(guān)于對(duì)篩查檢出患者以及對(duì)無癥狀胰腺癌患者進(jìn)行治療可以獲益的研究。

在13項(xiàng)對(duì)高危家族史人群篩查的隊(duì)列研究中，共有57例檢出患者接受了胰腺手術(shù)治療，其中14例確診為胰腺癌，38例有癌前病變(導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤、胰腺上皮內(nèi)瘤變或二者均有)，5例患有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肝臟增生或良性漿液性囊腺瘤。目前尚不清楚癌前病變(特別是低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變)進(jìn)展為浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此還不能評(píng)估篩查和手術(shù)切除該類病變的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)。胰腺上皮內(nèi)瘤變很常見，并且大多數(shù)病例不會(huì)發(fā)展成癌癥。在其中2項(xiàng)研究中，因胰腺癌以外的原因而切除的胰腺中有26%～54%的胰腺由于這種病變。另有一項(xiàng)回顧性研究在總結(jié)了美國(guó)3個(gè)癌癥中心手術(shù)切除導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的經(jīng)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤治療的國(guó)際共識(shí)指南標(biāo)準(zhǔn)對(duì)預(yù)測(cè)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或浸潤(rùn)癌具有高敏感性(98.4%)，但特異性只有14.8%。這些數(shù)據(jù)表明在普通人群中進(jìn)行篩查可能導(dǎo)致過度診斷和過度治療。

在高危人群的篩查研究中，共檢出18例胰腺癌患者。如上文所述，14例患者經(jīng)手術(shù)確診，其余4例為無手術(shù)機(jī)會(huì)的進(jìn)展期患者。12例(66.7%)患者為 Ⅰ 期、 Ⅱ 期，或被歸類為“可切除”。在18例胰腺癌患者中，有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的僅有10例，其中5例在隨訪12～63個(gè)月時(shí)仍存活，有2例發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因?yàn)殡S訪結(jié)果不完整且病例數(shù)較小，該數(shù)據(jù)有明顯的局限性。USPSTF未發(fā)現(xiàn)將篩查人群與未篩查人群的健康結(jié)局相對(duì)照以評(píng)估篩查價(jià)值的相關(guān)研究。另外，這些結(jié)果對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群的適用性尚不確定。

4.5 早期診斷和治療的潛在風(fēng)險(xiǎn) USPSTF回顧了10項(xiàng)對(duì)高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查的隊(duì)列研究，來評(píng)估篩查及治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在2項(xiàng)評(píng)估篩查的社會(huì)心理危害的研究中(n=271)，大多數(shù)受試者全程表現(xiàn)出正常水平的擔(dān)憂或焦慮。一項(xiàng)研究表明，對(duì)比基線水平和篩查3個(gè)月后，胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)、焦慮和普通痛苦的感知水平?jīng)]有明顯變化。也有研究認(rèn)為，相比于基線水平，隨著時(shí)間的推移，受試者的癌癥焦慮量表評(píng)分有所下降。

8項(xiàng)研究報(bào)道了篩查操作相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。在1項(xiàng)研究中，216例受試者接受EUS篩查，其中55例(25.5%)出現(xiàn)輕度術(shù)后疼痛，13例(6%)出現(xiàn)麻醉相關(guān)并發(fā)癥。另有2項(xiàng)以經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影作為篩查方式的研究，共有150人參與，15例患者(10%)出現(xiàn)了急性胰腺炎，其中9例需要住院治療。其余6項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)篩查相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有研究中，關(guān)于篩查風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率的報(bào)道并不一致。

6項(xiàng)共包含了32例患者的研究分析了手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究報(bào)告了1例患者在術(shù)后11個(gè)月發(fā)生肝空腸吻合口狹窄，另有1例患者術(shù)后并發(fā)癥不明。在另一項(xiàng)研究中，報(bào)告了2例術(shù)后瘺和3例糖尿病，其余4項(xiàng)研究未發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。

胰腺切除術(shù)有很高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。關(guān)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的額外資料可以從非專門針對(duì)篩查者進(jìn)行的研究中獲得。德國(guó)一項(xiàng)對(duì)428例接受胰腺切除術(shù)(主要是胰十二指腸切除術(shù))的患者進(jìn)行的研究顯示，并發(fā)癥發(fā)生率為33.6%。2003年美國(guó)的一項(xiàng)研究認(rèn)為，胰腺腫瘤切除術(shù)后圍術(shù)期病死率為4.6%，另一項(xiàng)美國(guó)研究，納入了2007-2010年接受胰腺切除術(shù)的21 482例患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后30 d的病死率為3.7%。

4.6 篩查凈獲益的評(píng)估 USPSTF認(rèn)為此次對(duì)現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行了重新審查評(píng)估，但沒有發(fā)現(xiàn)提示胰腺癌篩查獲益的新證據(jù)。并且USPSTF認(rèn)為有充足證據(jù)表明胰腺癌篩查及檢出患者治療至少有中等程度的風(fēng)險(xiǎn)。因此USPSTF重申先前的結(jié)論，無癥狀成人胰腺癌篩查的潛在獲益未超過潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4.7 對(duì)公眾意見的回應(yīng) 2019年2月5日-3月4日，該建議聲明的草擬版本在USPSTF網(wǎng)站上發(fā)布，以征詢公眾意見。作為對(duì)公眾意見的回應(yīng)，USPSTF增加了胰腺癌患者存活率的數(shù)據(jù)，有關(guān)胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤管理的共識(shí)指南的信息，以及這些指南在預(yù)測(cè)胰腺癌或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變方面的準(zhǔn)確性(即敏感性和特異性)，也提供了胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)家族史人群篩查研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。部分評(píng)論建議USPSTF對(duì)有家族性胰腺癌或遺傳性腫瘤綜合征病史的高危人群提供篩查建議。對(duì)此，USPSTF表明這些群體并不在本建議的范圍內(nèi)，并且該建議不適用于這些人群。

5 重申USPSTF既往的建議

該建議重申了USPSTF 2004年反對(duì)在無癥狀成年人中篩查胰腺癌的建議聲明。2004年，USPSTF回顧了胰腺癌篩查的證據(jù)，得出的結(jié)論是胰腺癌篩查的風(fēng)險(xiǎn)超過了任何潛在的獲益。為了此項(xiàng)建議，USPSTF進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)估胰腺癌篩查的獲益和風(fēng)險(xiǎn)新證據(jù)的系統(tǒng)綜述。USPSTF沒有發(fā)現(xiàn)可以改變?cè)撘庖姷男碌膶?shí)質(zhì)性證據(jù)，因此重申了其反對(duì)在無癥狀成年人中篩查胰腺癌的建議。

6 其他建議

目前尚無組織建議普通人群中的無癥狀成年人進(jìn)行胰腺癌篩查。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)僅推薦在明確的高危人群(例如，患有胰腺癌相關(guān)遺傳綜合征的人群，家族性胰腺癌患者的一級(jí)親屬)中進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并建議要在經(jīng)驗(yàn)豐富、有一定科研能力的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行篩查。