王曉曉, 宋愛心 譯, 陳新月 審校

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 國際醫(yī)療部，北京 100020

妊娠期篩查HBV感染(簡稱篩查)可確定有無圍產(chǎn)期母嬰傳播風險的婦女。制訂本共識的目的是更新2009年美國預防醫(yī)學工作組(USPSTF)關(guān)于孕婦HBV感染篩查的建議。USPSTF需要重新確認證據(jù)更新，以確定是否存在足夠的新證據(jù)以改變先前建議。USPSTF通過文獻復習以及臨床病例管理對篩查的有效性和危害性進行了證據(jù)審查。最終USPSTF重申其先前的結(jié)論：有力證據(jù)表明，孕婦篩查HBV感染可帶來實質(zhì)性的益處。

USPSTF建議為無明顯相關(guān)癥狀或體征的育齡期婦女提供特定的臨床預防服務。該建議是基于此服務的利弊端證據(jù)以及對利弊平衡的評估。USPSTF在此評估中沒有考慮提供服務的成本。USPSTF認為臨床決策不僅僅依據(jù)證據(jù)，還需要考慮更多的因素，并根據(jù)具體的患者或情況做出個性化的決定。同樣，政策和覆蓋范圍的決策除了臨床利弊的證據(jù)外，還需涉及其他方面因素。

1 建議和證據(jù)總結(jié)

USPSTF建議孕婦在第一次產(chǎn)前檢查時篩查HBV感染(A級推薦)(表1、2)。

2 理論基礎(chǔ)

2.1 重要性 篩查可確定有無圍產(chǎn)期傳播風險的婦女。已有證據(jù)表明，全美分娩婦女中HBV感染率為85.8/10萬例。近年來母體HBV感染率每年增長5.5%。在嬰兒期或兒童期感染HBV的兒童更易發(fā)展為慢性感染，從而增加肝硬化和肝癌的發(fā)生風險。

2.2 重新確認證據(jù) 2009年，USPSTF審查了篩查孕婦HBV感染的證據(jù)，并發(fā)布了一份A級建議。USPSTF已決定采用重新確認審議程序來更新這一建議。USPSTF在當前的初級保健實踐中使用重新確認程序來建立完善的、基于證據(jù)的實踐標準，只有非常高水平的證據(jù)才足以改變建議的等級。在審議證據(jù)時，USPSTF會考慮新證據(jù)是否具有足夠的有力性和優(yōu)質(zhì)性來改變其先前關(guān)于證據(jù)的結(jié)論。

2.3 篩查的相關(guān)檢測 USPSTF先前回顧了妊娠期HBV血清學檢測的證據(jù)，認為HBsAg血清學檢測的準確性具有足夠的證據(jù)(敏感度和特異度均>98%)。

2.4 早期檢測和干預的益處 USPSTF發(fā)現(xiàn)了有力證據(jù)表明普遍產(chǎn)前篩查HBV感染大大減少了圍產(chǎn)期HBV的傳播和隨后慢性HBV感染的發(fā)展。USPSTF發(fā)現(xiàn)充分的證據(jù)表明，所有嬰兒接種乙型肝炎疫苗和對HBsAg陽性母親所生的嬰兒(出生時)加用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，可大大降低嬰兒感染HBV的風險。

2.5 篩查和干預的危害 USPSTF針對孕婦HBV感染篩查的危害方面發(fā)現(xiàn)的證據(jù)有限，但基于篩查的高準確性和預防性干預的危害性較低，故篩查的潛在危害性很小。

2.6 USPSTF評估 USPSTF非?？隙ㄔ袐DHBV感染篩查的獲益很大。

3 臨床方面的考慮

3.1 適用的患者人群 此建議適用于所有孕婦。

3.2 篩查檢測 母體HBV感染的主要篩查方法是HBsAg的血清學鑒定。不論既往是否接種乙型肝炎疫苗或既往HBsAg檢測結(jié)果陰性，每次妊娠均應進行篩查。

3.3 篩查間隔 在第一次產(chǎn)前檢查時應檢測HBsAg。在入院或入住其他分娩機構(gòu)時，對于HBsAg狀態(tài)不明或有新的或持續(xù)的HBV感染危險因素(如注射毒品或性傳播感染)的女性應再次檢測HBsAg。

表1 USPSTF推薦等級定義和實踐建議

表2 USPSTF關(guān)于凈獲益的證據(jù)等級水平

3.4 干預 預防HBV感染圍產(chǎn)期傳播的干預措施包括：對所有孕婦進行HBV篩查，然后進行干預，對于HBV陰性母親所生的嬰兒，在出生后24 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗，并在18個月前完成全程接種。對于HBV陽性的母親，妊娠期間的病例管理包括HBV DNA病毒載量檢測以及轉(zhuǎn)診至專科保健機構(gòu)進行咨詢和HBV感染的醫(yī)療管理。對于HBsAg陽性的母親所生的嬰兒，目前的病例管理指南包括在出生后12 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG進行預防，并在8個月前完成疫苗接種計劃，在9至12個月時進行感染和免疫的血清學檢測。對于母親HBsAg狀況不明的嬰兒，目前病例管理指南包括在出生后12 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗，然后應用HBIG預防。

有新的證據(jù)表明，對HBV陽性的急性感染女性使用替諾福韋酯，與嬰兒出生時聯(lián)合應用HBIG預防和乙型肝炎疫苗接種，可顯著降低嬰兒HBsAg陽性的風險。因此，近期指南建議檢測病毒載量、進行抗病毒治療和乙型肝炎疫苗接種及應用HBIG預防。

3.5 有用的資源 USPSTF已就篩查其他感染提出了建議，包括非妊娠期成人和青少年中的衣原體和淋病、HBV以及孕婦中的生殖器皰疹、HIV以及梅毒的篩查。美國疾病預防和控制中心(CDC)提供了更多關(guān)于HBV感染的信息，包括圍產(chǎn)期傳播。

4 其他方面的考慮

4.1 實施 在美國，對妊娠女性進行HBV感染的普遍篩查是標準的臨床程序。目前，26個州有法律規(guī)定實施產(chǎn)前HBV篩查。雖然孕婦HBV感染的篩查率在84%～88%，但在妊娠早期的篩查率較低，有60%的商業(yè)保險和39%的醫(yī)療登記女性在妊娠早期進行了篩查。71%的嬰兒在出生后3 d內(nèi)接受了乙型肝炎疫苗接種。初級保健醫(yī)生和分娩機構(gòu)必須建立有效的系統(tǒng)，以便準確、及時地在孕早期進行篩查，并將產(chǎn)婦HBsAg檢測結(jié)果傳至分娩和新生兒醫(yī)療記錄中，以實現(xiàn)最大化受益。

4.2 研究需要和差距 USPSTF已確定了需要研究的領(lǐng)域。需要繼續(xù)研究在圍產(chǎn)期HBV感染傳播風險最高的弱勢人群中有效實施病例管理的問題。此外，需要對產(chǎn)前應用抗病毒藥物以減少圍產(chǎn)期傳播的有效性進行進一步研究。對現(xiàn)有病例管理項目[例如圍產(chǎn)期乙型肝炎預防項目(PHBPP)]的最新數(shù)據(jù)進行分析，將有助于了解項目實施情況和研究需要。有關(guān)于在妊娠期間應用抗病毒治療有新的證據(jù)出現(xiàn)，需要進一步研究如何預防圍產(chǎn)期傳播。

5 討論

5.1 疾病負擔 乙型肝炎是一種以肝臟損傷為主的病毒感染，通過與感染者的體液或血液接觸進行傳播。在美國，慢性HBV感染的人群為85萬～200萬例。其中成人中的HBV感染新發(fā)病例主要是通過注射毒品或性行為傳播，但大多數(shù)HBV感染的病例是在嬰兒期或兒童期因暴露于HBV造成的慢性感染。HBV感染的另一個主要危險因素是出生在HBV高流行地區(qū)。出生在HBV高流行地區(qū)的成年人通常在出生時就感染了HBV。在美國出生的兒童中，如果出生時因垂直傳播造成HBV感染，其主要原因是其母親有HBV感染。根據(jù)CDC的數(shù)據(jù)，2000年-2009年，每年發(fā)生800～1000例圍產(chǎn)期傳播病例(占HBV陽性孕婦所生嬰兒的3.8%)。

自1998年以來，母體HBV感染率每年增長5.5%。孕婦年齡較大、種族/民族(非西班牙裔黑人和亞洲人)、教育程度較低、較高的貧困水平和缺乏保險覆蓋是女性感染HBV的危險因素。

與后期感染HBV相比，在嬰兒期或兒童期感染HBV者更易發(fā)展為慢性HBV感染，并且有較差的長期預后(如慢性肝炎、肝硬化或肝細胞癌)。80%～90%的感染嬰兒可因肝臟活動性炎癥進展為慢性疾病，其中30%發(fā)生在6歲之前，1%～12%發(fā)生在年齡較大的兒童或成人中。大約25%的兒童慢性感染者和15%的成人感染者將死于肝硬化或肝細胞癌(非干預的情況下)。

5.2 審查范圍 本次更新的目的是確定是否存在足夠的新證據(jù)以改變先前建議。病例管理是美國對所有HBV陽性孕婦的標準干預措施。因此，USPSTF通過文獻復習以及臨床病例管理對篩查的有效性和危害性進行了證據(jù)審查。

5.3 篩查檢驗的準確性 檢測母體HBV感染的初步篩查方法是HBsAg的血清學檢測。血清學免疫檢測法檢測HBsAg的敏感度和特異度均>98%。

5.4 早期發(fā)現(xiàn)和治療的有效性 目前還沒有發(fā)現(xiàn)直接評估孕期普遍篩查HBV的益處或危害的研究。有兩項高質(zhì)量的觀察性研究報告了隨著時間推移的圍產(chǎn)期傳播率，結(jié)果如下:一項研究報道了1994年-2008年，由CDC管理的全國PHBPP項目中 HBV陽性女性所生的155 081名嬰兒的病例管理結(jié)果。1994年-2008年，美國HBV陽性女性所生嬰兒的估計數(shù)量由19 208例增加至25 600例(P<0.001)。在此期間，參加PHBPP病例管理的HBV陽性女性所生嬰兒的比例也由42.1%增加至47.9% (P=0.002)。接受病例管理的嬰兒數(shù)量由1994年的7415例增加至2008年的12 033例(P<0.001)。研究報告了1999年-2008年出生并接受血清學檢測的嬰兒的圍產(chǎn)期傳播結(jié)果(n=55 362)。圍產(chǎn)期傳播率有統(tǒng)計學意義上的顯著下降(P=0.001)。1999年，接受血清學檢測的嬰兒中，1.9%感染HBV；到2008年，這一比率下降至0.8% (P=0.001)。 第二項觀察性研究是在美國一個大型地區(qū)醫(yī)療保健系統(tǒng)中進行的(北加州凱薩醫(yī)療機構(gòu))。病例管理項目報告了1997年-2010年HBV陽性女性所生的4446名嬰兒。97%以上的嬰兒在出生后12 h內(nèi)接受了乙型肝炎疫苗接種和HBIG預防。圍產(chǎn)期傳播的總體發(fā)生率極低(0.75%)，且有下降趨勢[發(fā)生率比為0.90(95%可信區(qū)間：0.82～1.00)]。

由于病例管理項目實施的變化、其他干預措施(如抗病毒藥物治療)、文化或長期變化(如普遍接種疫苗)、報告方法的變化以及數(shù)據(jù)收集程序的差異，這些觀察性研究所呈現(xiàn)的歷史趨勢結(jié)果存在偏倚風險。

5.5 篩查和干預的潛在危害 目前還沒有研究表明，在懷孕期間或病例管理期間進行普遍HBV篩查有潛在的危害。篩查的假陽性率較低，干預措施基本沒有危害。

5.6 獲益大小的估計 USPSTF使用重新確認程序?qū)徸h了證據(jù)。USPSTF先前發(fā)現(xiàn)了充分的證據(jù)表明血清學檢測HBsAg可以準確地識別HBV感染。根據(jù)美國病例管理項目的基礎(chǔ)證據(jù)和觀察性研究，干預措施對預防圍產(chǎn)期傳播是有效的。此外，有證據(jù)表明，隨著時間的推移，參與病例管理的女性和嬰兒的圍產(chǎn)期傳播已減少，這在整體上對健康大有裨益。因此，USPSTF重申其先前的結(jié)論，即有力證據(jù)表明，篩查孕婦HBV感染可帶來實質(zhì)性益處。

5.7 回應公眾意見 2019年1月8日-2019年2月4日，本建議聲明草案在USPSTF網(wǎng)站上公開征求意見。大多數(shù)評論都希望獲得更多關(guān)于抗病毒治療的信息。作為回應，USPSTF增加了關(guān)于抗病毒治療有效的新證據(jù)的信息，但關(guān)于臨床方面的考慮以及尚未滿足的其他研究需求有待進一步的研究。

6 重新確認USPSTF先前的建議

本建議是對USPSTF 2009年建議聲明的重新確認。2009年，USPSTF對篩查孕婦HBV感染的證據(jù)進行了審查，發(fā)現(xiàn)篩查的益處遠遠大于弊端。對于目前的建議，USPSTF進行了一項有針對性的審查，以尋找關(guān)于篩查的利弊的實質(zhì)性新證據(jù)，并確定孕婦HBV感染篩查的獲益仍然很好。USPSTF沒有發(fā)現(xiàn)可能會改變其建議的實質(zhì)性新證據(jù)，因此，重申篩查孕婦HBV感染的建議。

7 其他建議

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會建議，在最早期的產(chǎn)前檢查中對每位孕婦，通過HBsAg血清學檢測進行HBV篩查。這些檢查應被指定為“產(chǎn)前檢查”。HBsAg陽性的孕婦應進一步接受HBV DNA檢測。CDC免疫規(guī)范咨詢委員會同樣建議在早期產(chǎn)前檢查中(如在妊娠前3個月)對所有孕婦進行HBsAg檢測，并對HBsAg檢測呈陽性的孕婦進行HBV DNA檢測。美國家庭醫(yī)生學會建議孕婦在第一次產(chǎn)檢時篩查HBV感染。美國肝病學會建議通過檢測HBsAg和抗-HBs，對所有孕婦進行篩查。