劉宇維，崔國振，劉相良，牛俊奇，趙恒軍

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a. 肝膽胰內(nèi)科； b. 腫瘤中心腫瘤科，長春 130021

1 病例資料

患者男性，61歲，因“腹痛、乏力7 d”于2019年4月30日入本院，無惡心、嘔吐，既往體健。入院查體：皮膚鞏膜輕度黃染，右上腹部壓痛明顯，無其他陽性體征。入院血生化檢查：TBil 31.8 μmol/L，DBil 9.3 μmol/L，IBil 22.5 μmol/L，ALT 135.9 U/L，AST 163.3 U/L，GGT 115.1 U/L，余未見異常。腫瘤標(biāo)志物：AFP 3.12 ng/ml,細(xì)胞角蛋白19片段 20.47 ng/ml, 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE) 176.25 ng/ml。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：各項(xiàng)肝炎指標(biāo)正常。腹部平掃+增強(qiáng)CT：肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，考慮惡性，肝門區(qū)/腹主動脈周圍多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移可能。為明確診斷行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查術(shù)，病理結(jié)果提示：高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，免疫組化結(jié)果提示：CD56(+)，CK7(灶狀+)，Ki-67(+70%), CK-pan(灶狀+)，Syn(灶狀+)(圖1)。結(jié)合影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)其他組織來源NEC的證據(jù)，故診斷為原發(fā)性肝臟NEC伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移及肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本病例因存在多發(fā)病灶無法手術(shù)切除，選擇依托泊苷和順鉑方案(EP方案)行全身化療，現(xiàn)已完成4療程。復(fù)查腫瘤標(biāo)志物：AFP 4.49 ng/ml，細(xì)胞角蛋白19片段 2.89 ng/ml，NSE 7.66 ng/ml，恢復(fù)至正常。腹部平掃+增強(qiáng)CT:肝內(nèi)多發(fā)占位性病變與前相比明顯變少變小，肝門區(qū)、門腔間隙見多發(fā)淋巴結(jié)顯示，部分腫大，較前片體積略減小(圖2、3)。

2 討論

肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)絕大部分為胃腸道、胰腺、肺等原發(fā)部位轉(zhuǎn)移所致，原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasm, PHNEN)較為少見(占所有病例的0.3%)[1-3]。自1958 年 Edmondson 報道第1例肝臟NEN以來[4]，國外報道[5]僅150例，國內(nèi)報告更少，1994年-2010年僅47例[6]，以個案報道及回顧性研究為主。絕大多數(shù)患者為PHNEN 2級。多數(shù)患者選擇手術(shù)治療，較少進(jìn)行長期隨訪[7]。目前關(guān)于PTNEN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究[8-9]認(rèn)為與膽管內(nèi)含神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞有關(guān)，并且認(rèn)為膽道系統(tǒng)中的慢性炎癥可以誘導(dǎo)腸上皮化生導(dǎo)致NEN的發(fā)展[10-11]。另有學(xué)者[12-13]認(rèn)為位于肝臟的異位胰腺或腎上腺組織的分化導(dǎo)致NEN的發(fā)生。PHNEN缺乏典型臨床表現(xiàn)，腹痛為最常見的臨床癥狀。2011年Benjamin[3]對124例 PHNEN患者分析，結(jié)果表明73.3%的患者是有癥狀的，65%的患者主訴為腹痛。類癌綜合征是NEN的特異性臨床表現(xiàn)，包括皮膚發(fā)紅、呼吸急促、腹瀉。然而PHNEN很少引起類癌綜合征，可能由于神經(jīng)內(nèi)分泌激素量不足或質(zhì)量缺陷，不能激活靶器官發(fā)揮生物學(xué)作用[7,13]。

注：a，HE染色,×40;b，嗜鉻素(CgA)陰性(免疫組化，×40);c，NSE陰性(免疫組化，×40)；d，CD56為陽性(免疫組化，×40)；e，CK7(灶狀+)(免疫組化，×40)；f，Ki-67(+70%)(免疫組化，×40)。

圖1患者病理結(jié)果及免疫組化染色結(jié)果

注：a:平掃見肝右葉腫塊; b，動脈期見強(qiáng)化; c，靜脈期見持續(xù)強(qiáng)化。

圖2患者治療前腹部CT

注：a，平掃見肝右葉腫塊減少、縮??；b，動脈期見強(qiáng)化;c，靜脈期見持續(xù)強(qiáng)化。

圖3患者復(fù)查腹部CT

PHNEN起源于肝臟，但標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)標(biāo)志物如AFP、CEA和CA19-9不具有診斷意義[4]，NSE特異性較低，用于NEN診斷的價值并不大，但其敏感性較高，可以作為已確診NEN患者的隨訪指標(biāo)。有關(guān)文獻(xiàn)[14-16]報道，CgA、Syn、CD56目前被公認(rèn)為是診斷NEN 的特異性免疫組化標(biāo)志物，其中特異性最高的是CgA，另有研究[15]表明血清CgA水平與消化道NEN的診斷及預(yù)后密切相關(guān)，可作為評估生物治療及手術(shù)治療的一種療效觀察指標(biāo)。高級別NEC為分化不良的高級別惡性腫瘤[16]，具有明顯的核非典型性改變，多灶性壞死，高核分裂數(shù)(Ki-67>20%)。有研究[1]表明發(fā)生PHNEN的患者Ki-67≤20%組生存率高于Ki-67>20%組，表明Ki-67不僅在消化系統(tǒng)NEN具有指導(dǎo)意義，在PHNEN同樣可以作為評估惡性程度的有效參考指標(biāo)，對預(yù)后的判斷具有重要的指導(dǎo)價值。本例患者NSE明顯升高，隨訪過程中NSE顯著下降恢復(fù)至正常?；颊吒共緾T提示肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，且伴有多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，未見明確原發(fā)灶，病理結(jié)果提示為NEC, 免疫組化結(jié)果提示Syn、CD56為陽性，盡管CgA為陰性，綜合考慮診斷成立。Ki-67顯著升高，考慮預(yù)后較差[17]。

PHNEN的診斷必須達(dá)到兩個標(biāo)準(zhǔn)：肝臟腫瘤必須具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，嚴(yán)格排除肝外主要部位。由于PHNEN非常罕見，且其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，該類病確診主要依靠病理學(xué)診斷。在臨床遇到無慢性肝炎及肝硬化病史，AFP及常規(guī)腫瘤標(biāo)志物陰性，影像學(xué)不符合典型肝細(xì)胞癌表現(xiàn)的病例時，建議行肝穿刺活組織檢查。在病理確診為NEN后，應(yīng)根據(jù)腫塊大小、發(fā)生部位、腫塊單發(fā)或多發(fā)以及全身系統(tǒng)檢查和長期隨訪，綜合考慮判定該病灶為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性。本例中患者以“腹痛”為主要癥狀，腹部CT提示存在肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，無明確的原發(fā)病灶，與上述報道相符,該病最終診斷依靠病理學(xué)檢查和免疫組化檢測。

手術(shù)治療是PHNET的首選治療方式，特別是當(dāng)確診單個病灶或單葉時。Knox等[18]報道48例原發(fā)性肝臟類癌患者的5年生存率為78%,這與Iwao等[19]報告的53例PHNET患者的5年74%生存率相當(dāng)。療效與腫瘤的病變范圍、轉(zhuǎn)移、組織學(xué)特征有關(guān),一般狀況良好的患者完全切除原發(fā)腫物，并進(jìn)行淋巴清掃可能治愈這種疾病。當(dāng)病變無法切除或患者的一般狀況和肝功能儲備不允許手術(shù)時，可以考慮行肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE),已有的研究[20]結(jié)果表明：患者行TACE后中位生存時間達(dá)39.6個月，5年生存率可達(dá)35．5%，TACE可顯著延長患者的生存時間。對于不能行根治手術(shù)者，化療也是一種有效的治療方式，目前NEN主要的化療方案為EP方案，研究[21]表明鉑類對于G3期NEN，特別是Ki-67>55%者有更好的療效。此外對于肝臟腫瘤常用的化療藥物還有5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、伊立替康、亞葉酸鈣等[22]。然而缺乏大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的確鑿證據(jù)，并且沒有就應(yīng)該對哪些患者群體進(jìn)行化療以及應(yīng)該選擇何種治療方案達(dá)成共識，并且仍然需要確定治療的最佳時機(jī)[23]。

綜上所述，PTNEN是一類相對少見的肝臟腫瘤，臨床缺乏典型表現(xiàn)及特異檢查，確診主要依靠病理學(xué)及免疫組化檢查，CgA對診斷具有特異性,Ki-67能夠提示預(yù)后。治療上首選外科手術(shù)治療,但應(yīng)綜合評估患者臨床癥狀、肝臟腫瘤負(fù)荷、病理分化等情況，制訂個體化治療方案以提高療效。