劉宇維，崔國振，劉相良，牛俊奇，趙恒軍

吉林大學第一醫(yī)院 a. 肝膽胰內(nèi)科； b. 腫瘤中心腫瘤科，長春 130021

1 病例資料

患者男性，61歲，因“腹痛、乏力7 d”于2019年4月30日入本院，無惡心、嘔吐，既往體健。入院查體：皮膚鞏膜輕度黃染，右上腹部壓痛明顯，無其他陽性體征。入院血生化檢查：TBil 31.8 μmol/L，DBil 9.3 μmol/L，IBil 22.5 μmol/L，ALT 135.9 U/L，AST 163.3 U/L，GGT 115.1 U/L，余未見異常。腫瘤標志物：AFP 3.12 ng/ml,細胞角蛋白19片段 20.47 ng/ml, 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE) 176.25 ng/ml。實驗室指標：各項肝炎指標正常。腹部平掃+增強CT：肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，考慮惡性，肝門區(qū)/腹主動脈周圍多發(fā)淋巴結腫大，考慮轉(zhuǎn)移可能。為明確診斷行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查術，病理結果提示：高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，免疫組化結果提示：CD56(+)，CK7(灶狀+)，Ki-67(+70%), CK-pan(灶狀+)，Syn(灶狀+)(圖1)。結合影像學檢查未發(fā)現(xiàn)其他組織來源NEC的證據(jù)，故診斷為原發(fā)性肝臟NEC伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移及肝外淋巴結轉(zhuǎn)移。本病例因存在多發(fā)病灶無法手術切除，選擇依托泊苷和順鉑方案(EP方案)行全身化療，現(xiàn)已完成4療程。復查腫瘤標志物：AFP 4.49 ng/ml，細胞角蛋白19片段 2.89 ng/ml，NSE 7.66 ng/ml，恢復至正常。腹部平掃+增強CT:肝內(nèi)多發(fā)占位性病變與前相比明顯變少變小，肝門區(qū)、門腔間隙見多發(fā)淋巴結顯示，部分腫大，較前片體積略減小(圖2、3)。

2 討論

肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)絕大部分為胃腸道、胰腺、肺等原發(fā)部位轉(zhuǎn)移所致，原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasm, PHNEN)較為少見(占所有病例的0.3%)[1-3]。自1958 年 Edmondson 報道第1例肝臟NEN以來[4]，國外報道[5]僅150例，國內(nèi)報告更少，1994年-2010年僅47例[6]，以個案報道及回顧性研究為主。絕大多數(shù)患者為PHNEN 2級。多數(shù)患者選擇手術治療，較少進行長期隨訪[7]。目前關于PTNEN的發(fā)病機制尚不清楚，有研究[8-9]認為與膽管內(nèi)含神經(jīng)內(nèi)分泌細胞有關，并且認為膽道系統(tǒng)中的慢性炎癥可以誘導腸上皮化生導致NEN的發(fā)展[10-11]。另有學者[12-13]認為位于肝臟的異位胰腺或腎上腺組織的分化導致NEN的發(fā)生。PHNEN缺乏典型臨床表現(xiàn)，腹痛為最常見的臨床癥狀。2011年Benjamin[3]對124例 PHNEN患者分析，結果表明73.3%的患者是有癥狀的，65%的患者主訴為腹痛。類癌綜合征是NEN的特異性臨床表現(xiàn)，包括皮膚發(fā)紅、呼吸急促、腹瀉。然而PHNEN很少引起類癌綜合征，可能由于神經(jīng)內(nèi)分泌激素量不足或質(zhì)量缺陷，不能激活靶器官發(fā)揮生物學作用[7,13]。

注：a，HE染色,×40;b，嗜鉻素(CgA)陰性(免疫組化，×40);c，NSE陰性(免疫組化，×40)；d，CD56為陽性(免疫組化，×40)；e，CK7(灶狀+)(免疫組化，×40)；f，Ki-67(+70%)(免疫組化，×40)。

圖1患者病理結果及免疫組化染色結果

注：a:平掃見肝右葉腫塊; b，動脈期見強化; c，靜脈期見持續(xù)強化。

圖2患者治療前腹部CT

注：a，平掃見肝右葉腫塊減少、縮??；b，動脈期見強化;c，靜脈期見持續(xù)強化。

圖3患者復查腹部CT

PHNEN起源于肝臟，但標準血清學標志物如AFP、CEA和CA19-9不具有診斷意義[4]，NSE特異性較低，用于NEN診斷的價值并不大，但其敏感性較高，可以作為已確診NEN患者的隨訪指標。有關文獻[14-16]報道，CgA、Syn、CD56目前被公認為是診斷NEN 的特異性免疫組化標志物，其中特異性最高的是CgA，另有研究[15]表明血清CgA水平與消化道NEN的診斷及預后密切相關，可作為評估生物治療及手術治療的一種療效觀察指標。高級別NEC為分化不良的高級別惡性腫瘤[16]，具有明顯的核非典型性改變，多灶性壞死，高核分裂數(shù)(Ki-67>20%)。有研究[1]表明發(fā)生PHNEN的患者Ki-67≤20%組生存率高于Ki-67>20%組，表明Ki-67不僅在消化系統(tǒng)NEN具有指導意義，在PHNEN同樣可以作為評估惡性程度的有效參考指標，對預后的判斷具有重要的指導價值。本例患者NSE明顯升高，隨訪過程中NSE顯著下降恢復至正常?；颊吒共緾T提示肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，且伴有多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移，未見明確原發(fā)灶，病理結果提示為NEC, 免疫組化結果提示Syn、CD56為陽性，盡管CgA為陰性，綜合考慮診斷成立。Ki-67顯著升高，考慮預后較差[17]。

PHNEN的診斷必須達到兩個標準：肝臟腫瘤必須具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，嚴格排除肝外主要部位。由于PHNEN非常罕見，且其臨床及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，該類病確診主要依靠病理學診斷。在臨床遇到無慢性肝炎及肝硬化病史，AFP及常規(guī)腫瘤標志物陰性，影像學不符合典型肝細胞癌表現(xiàn)的病例時，建議行肝穿刺活組織檢查。在病理確診為NEN后，應根據(jù)腫塊大小、發(fā)生部位、腫塊單發(fā)或多發(fā)以及全身系統(tǒng)檢查和長期隨訪，綜合考慮判定該病灶為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性。本例中患者以“腹痛”為主要癥狀，腹部CT提示存在肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，無明確的原發(fā)病灶，與上述報道相符,該病最終診斷依靠病理學檢查和免疫組化檢測。

手術治療是PHNET的首選治療方式，特別是當確診單個病灶或單葉時。Knox等[18]報道48例原發(fā)性肝臟類癌患者的5年生存率為78%,這與Iwao等[19]報告的53例PHNET患者的5年74%生存率相當。療效與腫瘤的病變范圍、轉(zhuǎn)移、組織學特征有關,一般狀況良好的患者完全切除原發(fā)腫物，并進行淋巴清掃可能治愈這種疾病。當病變無法切除或患者的一般狀況和肝功能儲備不允許手術時，可以考慮行肝動脈化療栓塞術(TACE),已有的研究[20]結果表明：患者行TACE后中位生存時間達39.6個月，5年生存率可達35．5%，TACE可顯著延長患者的生存時間。對于不能行根治手術者，化療也是一種有效的治療方式，目前NEN主要的化療方案為EP方案，研究[21]表明鉑類對于G3期NEN，特別是Ki-67>55%者有更好的療效。此外對于肝臟腫瘤常用的化療藥物還有5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、伊立替康、亞葉酸鈣等[22]。然而缺乏大型隨機對照試驗的確鑿證據(jù)，并且沒有就應該對哪些患者群體進行化療以及應該選擇何種治療方案達成共識，并且仍然需要確定治療的最佳時機[23]。

綜上所述，PTNEN是一類相對少見的肝臟腫瘤，臨床缺乏典型表現(xiàn)及特異檢查，確診主要依靠病理學及免疫組化檢查，CgA對診斷具有特異性,Ki-67能夠提示預后。治療上首選外科手術治療,但應綜合評估患者臨床癥狀、肝臟腫瘤負荷、病理分化等情況，制訂個體化治療方案以提高療效。