錢曉暉，高炳強(qiáng)，王偉林

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科，杭州 310009

原發(fā)性肝肉瘤樣癌(primary hepatic sarcomatous carcinoma, PHSC)是一種原發(fā)于肝臟的罕見惡性腫瘤,其組織學(xué)形態(tài)類似于梭形細(xì)胞肉瘤，其發(fā)病率約占肝臟惡性腫瘤的0.2%[1]。臨床上常因?qū)υ摷膊≌J(rèn)識不足而誤診，導(dǎo)致延誤患者治療。

1 病例資料

患者男性，56 歲，因“上腹部隱痛伴反復(fù)發(fā)熱1個月” 于2019年2月18日在本院第1次就診住院?；颊哂?個月余前無明顯誘因出現(xiàn)右上腹部隱痛，不伴腰背放射痛，反復(fù)發(fā)熱，最高39.2 ℃?；颊咧廉?dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，肝臟平掃CT示膿腫較囊腫可能性大。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗感染治療，患者發(fā)熱癥狀緩解，仍偶有上腹部隱痛，為求進(jìn)一步診治，遂至本院治療。門診擬“肝膿腫”收入本院。既往史: 乙型肝炎病史1年余，口服拉米夫定片1次/d，每次1片抗病毒治療。查體: 肝區(qū)壓痛，無反跳痛，其余查體無陽性體征。實驗室檢查: WBC 10.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 91%，肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物無異常。肝臟超聲造影示：右肝高回聲團(tuán)塊，增強(qiáng)后病灶周邊不均勻增強(qiáng)，中央不規(guī)則無增強(qiáng)區(qū)?？紤]肝膿腫，不除外肝細(xì)胞癌。肝臟增強(qiáng)MRI示：肝Ⅳ段見較大異常信號腫塊影，T1像呈不均勻低信號，T2像呈不均勻高信號，見包膜，病灶周圍肝實質(zhì)片狀略長T2信號水腫帶，彌散部分受限，增強(qiáng)腫塊內(nèi)未見明顯強(qiáng)化，包膜呈漸進(jìn)性強(qiáng)化，可見分隔(圖1)?？紤]肝膿腫，不除外膽管細(xì)胞癌。遂行第1次肝活組織檢查術(shù), B超引導(dǎo)下未見明顯液化, 未穿出膿液。病理回報:肝組織見凝固性壞死，并見假小葉形成，小葉間纖維組織增生，伴小膽管增生，未見腫瘤細(xì)胞。建議再次穿刺。遂行第2次肝活組織檢查術(shù), B超引導(dǎo)下見肝內(nèi)明顯液化灶，予置管引流出乳白色濃稠膿液，留取5 ml膿液細(xì)菌培養(yǎng)未見細(xì)菌生長。病理回報:見明顯增生纖維組織，并見灶狀急性慢性炎癥細(xì)胞浸潤，小膽管增生顯著。患者在住院期間接受二線抗菌藥及保肝治療, 腹痛癥狀緩解, 體溫降至正常。因患者目前無明確腫瘤證據(jù)，遂予出院。出院后20余日后，患者再次發(fā)燒，最高39.2 ℃，遂再次入本院。實驗室檢查：WBC 12.5×109/L，中性粒為主；C反應(yīng)蛋白32 mg/L；降鈣素原正常。待高熱時行血培養(yǎng)陰性。肝臟增強(qiáng)CT可見：肝Ⅴ～Ⅷ 段多房樣低密度灶，增強(qiáng)后邊緣輕度延遲強(qiáng)化，門靜脈右支栓塞(圖2)?？紤]肝膿腫;膽管細(xì)胞癌待排查；門靜脈右支栓塞，懷疑菌栓。遂行第3次肝活組織檢查術(shù)，病理示:低分化癌。免疫組化示: CK(AE1/AE3)彌漫弱陽性、Vimentin彌漫陽性、CK7陰性、hepPar-1陰性、AFP陰性、GPC3陰性、Arginase-1陰性、CD34陰性(圖3)?；颊咦罱K診斷為PHSC，經(jīng)科室討論，患者目前暫無手術(shù)機(jī)會，予白蛋白紫杉醇+吉西他濱方案化療?；颊呓邮?次化療后復(fù)查AFP 65 ng/ml,CEA 6.1 ng/ml, CA125 57 U/ml。肝臟MRI示：肝Ⅴ～Ⅷ 惡性腫瘤，較前片病灶增大。因患者化療效果不佳且出現(xiàn)化療不良反應(yīng)，遂改予特瑞普利單抗免疫治療+安羅替尼靶向治療。2周后再次隨訪，患者死亡。

2 討論

PHSC是由惡性上皮性成分和梭形細(xì)胞肉瘤樣成分構(gòu)成的罕見肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，其本質(zhì)是一種特殊類型的癌而非肉瘤或癌肉瘤, 其組織學(xué)來源一直存有爭議。目前，多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為PHSC的肉瘤成分由癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，并非真正的上皮和間葉組織[2]。既往研究[3-5]表明，復(fù)發(fā)性介入治療如經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)、射頻消融術(shù)和經(jīng)皮乙醇注射可能是主要的癌向肉瘤樣轉(zhuǎn)化的原因。

PHSC在臨床診斷中主要與肝癌及肝膿腫鑒別[3，6]。PHSC與肝細(xì)胞癌的發(fā)生在年齡和性別的分布上無顯著差異，且多數(shù)PHSC患者也存在與HCC類似的肝炎肝硬化病史，但PHSC患者血清中AFP和CA19-9水平往往不高，肝功能也無明顯損害，這些特征可與常見的肝癌進(jìn)行鑒別。PHSC的臨床表現(xiàn)不具特異性，腹痛和發(fā)熱為常見兩大表現(xiàn)，部分PHSC表現(xiàn)為囊性病灶，導(dǎo)致其與肝膿腫難以鑒別，而耽誤診治。PHSC中包含肉瘤與癌2種成分，影像學(xué)上因兩者所占比例不同呈現(xiàn)多種表現(xiàn)。多數(shù)情況下，腫瘤呈巨塊狀，其中心常常壞死和出血，而外周為具有纖維基質(zhì)的存活的癌組織。CT表現(xiàn)為多囊性混雜密度包塊，增強(qiáng)時實質(zhì)部分強(qiáng)化，多在分隔處強(qiáng)化，中心壞死區(qū)不強(qiáng)化，延遲期外周繼續(xù)增強(qiáng)。MRI示，T1呈現(xiàn)低信號，中心壞死區(qū)呈現(xiàn)更低信號，T2以高信號團(tuán)塊為主，增強(qiáng)表現(xiàn)與CT類似[7]。而普通肝細(xì)胞癌CT平掃時顯示病灶以低密度為主，壞死部分表現(xiàn)更低密度，增強(qiáng)時病灶具有典型的“快進(jìn)快出”特點。

注：a，肝內(nèi)病灶呈混雜略高信號(箭頭)；b，增強(qiáng)后動脈期呈邊緣增強(qiáng)中心壞死區(qū)低信號(箭頭)；c，靜脈期呈邊緣增強(qiáng)中心壞死區(qū)低信號(箭頭)。

圖1MRI檢查結(jié)果(T2WI)

注：a，增強(qiáng)動脈期示肝內(nèi)病灶呈不均勻強(qiáng)化(箭頭)；b，靜脈期示病灶呈邊緣強(qiáng)化，門靜脈右支栓子(箭頭)；c，延遲期示病灶呈邊緣強(qiáng)化，門靜脈右支栓子(箭頭)。

圖2CT檢查結(jié)果

注：a,梭形細(xì)胞肉瘤樣成分，伴有核分裂(HE染色，×100); b，CK(AE1/AE3)彌漫弱陽性(免疫組化,×100); c，Vimentin彌漫陽性(免疫組化,×100)。

圖3病理結(jié)果

病理學(xué)檢查是確診 PHSC的主要方法，在組織學(xué)中可見標(biāo)本中明確的惡性上皮成分和梭形細(xì)胞肉瘤樣成分及2種成分的移行區(qū);且腫瘤中肉瘤樣細(xì)胞應(yīng)該>50%，否則診斷相應(yīng)癌伴肉瘤樣變更為準(zhǔn)確；免疫組化中，腫瘤上皮細(xì)胞性標(biāo)記陽性表達(dá)，同時肉瘤樣成分標(biāo)志物 Vimentin 陽性[8]。本例患者診斷為PHSC 的主要依據(jù): (1)無抗腫瘤治療經(jīng)歷;(2)肝臟病灶在抗感染治療下進(jìn)展，且影像學(xué)檢查顯示門靜脈栓子;(3)病理組織學(xué)檢查見惡性上皮性及梭形細(xì)胞肉瘤樣成分，且兩者形態(tài)之間存在移行過渡;(4)免疫組化示CK(AE1/AE3) 彌漫弱陽性，Vimentin呈彌漫陽性。

結(jié)合袁俊清等[9]的研究，總結(jié)本次將PHSC誤診為肝膿腫的原因主要有以下幾點：(1)該例患者早期影像學(xué)檢查提示病灶為囊性病變，考慮到囊腔壁量少，而其囊腔內(nèi)為壞死后液化的組織，無法用來穿刺活組織檢查，導(dǎo)致其比實性組織的穿刺更難判斷[10]；(2)PHSC囊壁內(nèi)肉瘤細(xì)胞和癌細(xì)胞分布具有不均勻性，不同部位的腫瘤間變程度有差異，穿刺活組織檢查中囊壁組織量較少，難以發(fā)現(xiàn)典型的肉瘤細(xì)胞、病理性核分裂等明確腫瘤證據(jù)；(3) PHSC無特異性的臨床表現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物未見異常，影像學(xué)檢查考慮肝膿腫可能性大。

目前，關(guān)于PHSC的治療均為個案報道或病例系列報道，現(xiàn)一般認(rèn)為肝臟部分切除和肝移植是PHSC的首選方式[11]。PHSC患者術(shù)后比普通肝癌的患者更有可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對于Ⅲ～Ⅳ期PHSC患者，死亡均發(fā)生在確診后的2～5個月內(nèi)[11]。對于首次發(fā)現(xiàn)即失去手術(shù)機(jī)會的患者，目前無一線推薦的非手術(shù)治療方案[12]。Tsuji等[3]報道1例手術(shù)切除術(shù)后的患者接受輔助性依托泊苷、表柔比星和順鉑化療,患者獲得12個月的無瘤生存期。本例患者由于早期診斷為肝膿腫，而PHSC進(jìn)展快，侵襲性強(qiáng)，患者得到確診時已不適合手術(shù)，遂接受化療，患者病情仍未獲得有效控制，最后嘗試免疫治療及靶向治療，仍未獲得明顯的生存期延長，最終患者在發(fā)病后4個月死亡。在治療過程中發(fā)現(xiàn)，患者初診時水平正常的腫瘤標(biāo)志物(如AFP、CEA)出現(xiàn)異常上升。這可能與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移有關(guān)，表明PHSC治療過程中，患者血清腫瘤標(biāo)志物的變化具有判斷患者預(yù)后的潛能。

本例報告的不足之處在于患者在抗腫瘤治療后，腫瘤標(biāo)志物水平上升的情況下，未能再次探究患者目前的病理情況，觀察腫瘤組織成分的變化，以此來探究PHSC腫瘤組織成分變化與血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)系。