資 力，陳 凱，劉廣林，李仁禮，許 威

1 武警特色醫(yī)學(xué)中心消化疾病研究所，天津 300162； 2 武警后勤學(xué)院，天津 300309；3 天津市肝臟胰腺纖維化與分子診療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300162

我國胰腺癌發(fā)病率和病死率呈逐年增加的趨勢，數(shù)據(jù)顯示2018年胰腺癌位列我國城鎮(zhèn)居民男性腫瘤發(fā)病率第八位[1]。早期胰腺癌依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查容易漏診，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，即便是手術(shù)治療[2-3]，總體5年生存率低于8%[4-5]。因多數(shù)患者發(fā)病時已喪失手術(shù)時機(jī)，故化療和熱療是晚期胰腺癌的主要治療措施。目前，吉西他濱(Gem)在胰腺癌化療中占據(jù)重要地位，其能夠明顯增加患者的生存期[6-9]。

考慮到患者的總體預(yù)后很差，晚期胰腺癌治療的主要目標(biāo)是減輕癥狀、提高生活質(zhì)量并延長總的生存期，疼痛管理是治療胰腺癌中非常重要的環(huán)節(jié)，也是患者護(hù)理中的一個挑戰(zhàn)[10]。Gem在緩解疼痛方面無明顯作用，因此以Gem為主的化療方案對于晚期胰腺癌患者來說有很大的局限性。

自20世紀(jì)90年代高能超聲問世以來，高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)在中國和韓國推廣迅速，同時已被美國國立衛(wèi)生研究院(2013)推薦為不能手術(shù)的胰管腺癌患者的一種替代療法[11]。HIFU通過將局部溫度加熱至65 ℃，從而有效地消融胰腺腫瘤[11-13]。HIFU產(chǎn)生的局部高熱損傷了支配腫瘤的神經(jīng)；同時局部消融后由于腫瘤的纖維化收縮，導(dǎo)致腫瘤的質(zhì)量效應(yīng)減少。根據(jù)該原理，還能讓化療藥物突破胰腺腫瘤間質(zhì)的屏障作用，增加其抗癌效果[14]。我國在應(yīng)用HIFU聯(lián)合Gem化療治療晚期胰腺癌有不少研究，但局限于各自研究樣本較小，未能形成充分的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論。因此本文采取Meta分析對該問題作一綜合評價，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 僅接受臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，除外以HIFU為基礎(chǔ)治療，聯(lián)合Gem為對照進(jìn)行比較的試驗(yàn)。排除隊(duì)列研究、歷史對照研究和明顯非隨機(jī)分類的研究；隨機(jī)臨床試驗(yàn)的納入與發(fā)表狀態(tài)、發(fā)表日期或者語言無關(guān)。若有多個出版物報道了相同的試驗(yàn)，僅接受最新的試驗(yàn)結(jié)果。納入試驗(yàn)的受試者應(yīng)是診斷為晚期胰腺癌的年滿18歲的成年患者。干預(yù)措施是HIFU聯(lián)合Gem與單用Gem比較。允許所有分組都接受其他干預(yù)措施，主要定義為常規(guī)的支持性治療，但作用效果類似且可能混淆Gem作用的其他化療藥物除外(如順鉑和5-氟尿嘧啶)。納入的研究應(yīng)包含以下至少一項(xiàng)結(jié)果:生存率、并發(fā)癥發(fā)生率(并發(fā)癥患者的比例，而不是各種并發(fā)癥的數(shù)量)、疼痛改善程度和腫瘤體積變化，同時收集不良事件報告。

1.2 療效評估準(zhǔn)則 以實(shí)體腫瘤療效評估細(xì)則對兩組患者的治療進(jìn)行臨床效用評估：(1)完全改善(complete response,CR)；(2)部分改善(partial response,PR)；(3)病情穩(wěn)定(stable disease,SD)；(4)病情進(jìn)展(progressive disease,PD)。有效率=治療有效例數(shù)(完全改善+部分改善+病情穩(wěn)定)/總例數(shù)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 在SCI、Corhrane Library、Embase、Pubmed、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、CSM、VIP中進(jìn)行系統(tǒng)檢索，時間截止到2019年5月，檢索式為：(high intensity focused ultrasound ablation or high intensity focused ultrasound or focused ultrasound or hifu) AND (pancreatic adenocarcinoma or pancreatic cancer or pancreatic tumor or pancreatic neoplasms)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估 將檢出文獻(xiàn)導(dǎo)入Note express軟件，由兩位評審員根據(jù)預(yù)定義的納入標(biāo)準(zhǔn)，查看摘要初步排除不符合要求的文獻(xiàn)，對有疑惑的文獻(xiàn)，通過閱讀全文進(jìn)行二次篩選。根據(jù)預(yù)定義的數(shù)據(jù)抽取表單提取數(shù)據(jù)，所提取的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表單位、研究設(shè)計(jì)方法、患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息試驗(yàn)組和對照組患者人數(shù)及相關(guān)結(jié)果指標(biāo)。由兩名評估人員采用Cochrane5.0系統(tǒng)評價手冊對納入的RCTs方法質(zhì)量進(jìn)行評價。包括：(1)是否隨機(jī)試驗(yàn)，隨機(jī)分配原則，即產(chǎn)生隨機(jī)序列采取的方法；(2)分配隱藏的具體表現(xiàn)；(3)所獲取的隨訪數(shù)據(jù)，基線有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有無發(fā)表偏倚，是否具有合并分析的可能；(4)盲法的實(shí)施情況；(5)文獻(xiàn)是否報道失訪人員情況。對每一項(xiàng)納入的研究，于前文所述5條規(guī)定作出“是”(偏倚的可能性比較小)、“否”(偏倚的可能性比較大)以及“不清楚”(尚缺少相關(guān)數(shù)據(jù)以致偏倚的可能性不確定)。同時采用Jadad評分系統(tǒng)為評價的定量分析依據(jù)。

1.5 數(shù)據(jù)提取 采用Note express軟件和Excel辦公軟件提取研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)包含：(1)研究作者、研究單位、文獻(xiàn)發(fā)表時間、研究納入人數(shù)；(2)患者年齡、診斷分期、干預(yù)的化療藥物名稱、給藥方式、熱療的頻次；(3)患者生存時間、疼痛轉(zhuǎn)歸、腫瘤體積變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager5.3進(jìn)行Meta評價，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果用I2表示。I2<50%定義為異質(zhì)性不明顯，使用固定效應(yīng)模型；如果異質(zhì)性檢測明顯(P<0.10或I2≥50%)，嘗試按照干預(yù)方法進(jìn)行亞組分析來解釋異質(zhì)性；如果仍然不能用亞組分析來解釋，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。本文提取數(shù)據(jù)指標(biāo)為二分類變量，使用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)作為評估指標(biāo)，選取納入研究數(shù)目多的結(jié)果繪制漏斗圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初篩后檢出有關(guān)文獻(xiàn)1326篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題以及摘要后剔除1101篇，查閱全文后剔除217篇，最后共納入8篇文獻(xiàn)[15-22]。兩組均給予Gem為基礎(chǔ)的化療，試驗(yàn)組聯(lián)用HIFU治療；余基礎(chǔ)治療未提及。

2.2 納入研究的特征及質(zhì)量評價 通過篩選，共計(jì)8篇RCTs文獻(xiàn)、474例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)。各項(xiàng)研究中，HIFU設(shè)備來源于國內(nèi)多個廠家；其中腫瘤病灶<5 cm的患者，治療3～5次；>5 cm的患者，治療8～10次。每次治療時間30～120 min，治療功率選擇最大值，單點(diǎn)治療持續(xù)150 ms，視患者基礎(chǔ)體征間歇150～400 ms，由腫瘤一側(cè)向另一側(cè)移動，覆蓋整個腫塊面積，隔日1次。各研究納入患者的性別、年齡、腫瘤分期等指標(biāo)在基線水平均無明顯差異。接納的8篇RCTs文獻(xiàn)中，有1篇文獻(xiàn)報道了失訪情況，4篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)措施實(shí)行方式，除張宇等[15]研究為3分，王虎明等[17]、史南等[19]、虞陽等[21]的研究為2分外，余下Jadad評分1分。質(zhì)量分析如圖1所示。

圖1 納入研究的質(zhì)量分析

2.3 觀察指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.3.1 生存率 納入的研究中，有3篇文獻(xiàn)報告了256例患者其3個月生存率( RR=1.07，95%Cl: 1.00～1.14)；6篇文獻(xiàn)報告了395例患者其6個月生存率(RR=2.19，95%Cl: 1.75～2.75)；3篇文獻(xiàn)報告了139例患者其12個月生存率( RR=2.35，95%Cl: 1.07～5.14) (圖2～4)，結(jié)果顯示與Gem單藥治療相比，HIFU聯(lián)合Gem治療能夠提高患者生存率。

圖2 兩組治療胰腺癌3個月生存率比較的Meta分析

圖3 兩組治療胰腺癌6個月生存率比較的Meta分析

圖4 兩組治療胰腺癌12個月生存率比較的Meta分析

2.3.2 治療有效性 納入的研究中，有7篇文獻(xiàn)報告了450例患者的治療前后腫瘤體積變化情況。各項(xiàng)研究中兩組患者的腫瘤體積在治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組治療后有更多患者的腫瘤體積縮小或維持不變，結(jié)果顯示兩組間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=73%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗(yàn)組與對照組比較的RR為1.64(95%CI： 1.21～2.24)(圖5)，表示使用HIFU聯(lián)合Gem治療進(jìn)行局部熱消融以后，患者的腫瘤負(fù)荷得到緩解。

圖5 兩組治療有效性比較的Meta分析

2.3.3 疼痛控制上的收益 納入的研究中，有7篇文獻(xiàn)在隨訪中記錄了疼痛的改善，治療前存在明顯疼痛患者，大多得到不同程度的改善，兩組間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型，疼痛控制上的RR為3.15(95%CI： 2.45～4.05)(圖6)，表明與對照組相比，試驗(yàn)組在疼痛控制方面有更大的優(yōu)勢。

圖6 兩組在疼痛管理中受益比較的Meta分析

2.3.4 安全性分析 在隨訪中，共有5篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了患者發(fā)生的不良反應(yīng)。其中胃腸道反應(yīng)在研究間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=70%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，余采用固定效應(yīng)模型，統(tǒng)計(jì)分析顯示P值均>0.05，說明試驗(yàn)組與對照組在骨髓抑制、胃腸道及肝功能方面的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差別(圖7～9)。

圖7 兩組白細(xì)胞升高比較的Meta分析

圖8 兩組胃腸道反應(yīng)比較的Meta分析

圖9 兩組肝損傷比較的Meta分析

2.4 偏倚風(fēng)險和漏斗圖 選擇納入文獻(xiàn)數(shù)量較多的疼痛控制這一結(jié)局指標(biāo)作為參考，繪制相關(guān)漏斗圖(圖10)，從圖中未見明顯的偏倚風(fēng)險?？紤]到許多會議文獻(xiàn)或講座只有標(biāo)題無法找到全文，因而尚無法排除潛在的偏倚風(fēng)險。

圖10 兩組疼痛控制的漏斗圖

3 討論

Gem是晚期胰腺癌的重要化療藥物，以HIFU為代表的熱療是目前有望改善胰腺癌患者癥狀、提高治療有效性的一項(xiàng)新的治療方法。近期發(fā)表的一項(xiàng)大型回顧性臨床研究顯示[23]，與單純局部動脈內(nèi)化療相比，聯(lián)合HIFU治療后患者的中位生存期由6個月提升至7.4個月，聯(lián)合治療組與單化療組在6個月、10個月、1年的生存率分別為66.3% vs 47.5% (P<0.000 1)、31.12% vs 15.9% (P<0.000 1)、21.32% vs 13.64%(P=0.033)，提示聯(lián)合治療能夠提高患者生存率，且在整個隨訪期間未出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究對HIFU聯(lián)合Gem治療晚期胰腺癌的RCTs的Meta分析顯示：與單用Gem相比，HIFU聯(lián)合Gem能夠提高患者的生存率，其中位生存時間平均由5.91個月升高至9.47個月；在癌癥控制和疼痛管理方面，聯(lián)合組明顯占優(yōu)勢；且其在不良反應(yīng)發(fā)生上未見增加。因此二者聯(lián)用可以提高患者的生存期，改善患者生活質(zhì)量，并且在副作用方面與單用Gem相比無明顯差異，值得臨床進(jìn)一步探討。

本研究納入的文獻(xiàn)中，使用的HIFU設(shè)備制造廠家、治療頻次、照射方式、能量大小均有所差別，說明HIFU作為新的治療方式，其最佳的治療方法細(xì)節(jié)尚未統(tǒng)一，目前無法規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。且多數(shù)文獻(xiàn)未報道HIFU相關(guān)不良反應(yīng)，提示研究人員對于HIFU使用的安全性不夠重視。文中采用Cochrane評價員手冊所推薦的偏倚分析評價標(biāo)準(zhǔn)來評估納入的RCTs，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表示納入研究的質(zhì)量較差。在所有研究中，僅1項(xiàng)提及了失訪情況，4項(xiàng)研究提供了采取的隨機(jī)分配的具體方法，其余研究只是涉及“隨機(jī)”字樣，未說明實(shí)施辦法。因此本文分析報告的局限性在于納入的研究大部分質(zhì)量低，實(shí)驗(yàn)之間存有一定程度的異質(zhì)性，故而對于Meta分析的匯總結(jié)果指標(biāo)，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。建議下一步進(jìn)行高質(zhì)量的RCTs，以得到HIFU聯(lián)合化療治療胰腺癌臨床療效和安全性更為可靠的證據(jù)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。